Relation structure vs. activity similar peptides BPP-10c on the cardiovascular parameters of spontaneously hypertensive rats

Estudos realizados em nosso laboratório têm mostrado que as ações do BPP-10c (<E1 N2 W3 P4 H5 P6 Q7 I8 P9 P10) sobre o sistema cardiovascular são muito mais complexas do que inicialmente sugerido (inibição da ECA). Embora, todas elas pareçam contribuir para sua atuação sinergistica, isto é, na redução da pressão arterial e da frequência cardíaca de ratos espontaneamente hipertensos. Essa observação nos induziu avaliar a relação estrutura vs. atividade do BPP-10c em SHRs, mensurando a ação de cada peptídeo análogo ao BPP-10c sobre o sistema multifatorial que controla a pressão arterial e a freqüência cardíaca do animal. De um modo geral foi possível mostrar que a substituição de qualquer um dos resíduos Asn2, Trp3, Pro4, His5, Pro6, Gln7 and Pro9 do BPP-10c por Lalanina e a remoção do resíduo Pro10 gerou produtos com menor eficácia antihipertensiva, com perda de potência entre 15 e 40%. Porém afetando com maior intensidade o efeito bradicárdico (<50%). Uma exceção foi o efeito da substituição da Pro10 por Ala que não afetou a resposta sobre a pressão arterial e frequencia cardíaca, respectivamente. Essa tendência de dissociação entre os efeitos sobre a pressão arterial e frequência cardíaca foi mais clara quando se comparou o efeito da substituição da His5 por L-alanina ou pela remoção da Pro10 do BPP-10c cujos produtos afetaram mais o efeito anti-hipertensivo. O contrário aconteceu com o efeito do produto da substituição da Ile8 por Ala. Por outro lado, a sequência N-terminal <Glu1 Asn2 Trp3 não foi importante para a atividade cardiovascular do peptídeo. Em resumo, os resultados apresentados levam-nos sugerir a existência de requerimentos estruturais distintos do BPP10c segundo o parâmetro cardiovascular avaliado e que a sequencia PHPQIPP seria a estrutura mínima capaz de causar redução da pressão arterial e freqüência cardíaca de SHR.Results from our laboratory have shown that actions of BPP-10c (<E1 N2 W3 P4 H5 P6 Q7 I8 P9 P10) on the cardiovascular system are much more complex than previously suggested (inhibition of ACE). Nevertheless, they all seem to contribute to a synergistic action, e.g. reduction of the arterial blood pressure and of the heart rate of spontaneously hypertensive rats (SHR). This observation led us to analyse the relationship of structure vs. activity of BPP-10c in SHRs by measuring the action of a series of BPP-10c peptide analogs on the multifactorial system that controls arterial blood pressure and heart rate. We were able to show that substitution of any of the BPP-10c residues Asn2, Trp3, Pro4, His5, Pro6, Gln7 and Pro9 by L-alanine, and the removal of residue Pro10 generated molecules which showed lower anti-hypertensive efficacy, resulting in a decrease in potency between 15 and 40%. The bradycardiac effect, on the other hand, was affected to a higher degree (<50%). The substitution of Pro10 by Ala represents an exception, since neither the arterial blood pressure nor the heart rate were affected. The dissociation between the effects on the arterial blood pressure and the heart rate became more evident when His5 was substituted by L-alanine, or when Pro10 was removed from the BPP-10c sequence, since these molecules had a stronger anti-hypertensive effect. The opposite effect was observed when Ile8 was substituted by Ala. On the other hand, the N-terminal sequence