Natural regulatory T cells in rheumatic diseases

The healthy immune system must keep the delicate balance between the capacity to respond to exogenous antigens and to keep the tolerance to endogenous antigens. In the absence of an adequate response to exogenous agents the individual is subjected to the deleterious effect of the invasion for pathogens. On the other hand, if the immune system responds in an unwary exacerbated way harmful inflammatory consequences may result. Well-established mechanisms of maintaining self-tolerance include clonal deletion and anergy. Despite the functional evidence in favor of the existence of suppressor T cells, for many years immunologists failed to identify the phenotypic characteristics and to confirm the existence of these lymphocytes. The recent demonstration of different phenotypes of cells, now designated regulatory T cells, reintroduced the paradigm of active regulation of auto-reactivity by particular subtypes of lymphocytes. This subject is of great interest in the contemporary literature. It has been shown that excess regulatory function may be associated with increased susceptibility to infectious and neoplastic diseases. On the other hand decreased regulatory function may cause autoimmunity. In fact, several experimental models of diverse autoimmune conditions have been developed by decreasing or abolishing regulatory T cells. Counterpart of this phenomenon has been sought for in several human autoimmune diseases. At this moment it seems that the most important subtype of regulatory cells are the natural regulatory T cells (TREGS), which represent about 5% of peripheral blood CD4 T lymphocytes. These cells are characterized by the constitutive expression of FOXP3, GITR, CTLA-4 and high levels of CD25. The present article reviews the basic knowledge on the TREGS and the several studies describing the status and function of these cells in autoimmune rheumatic diseased.O sistema imune sadio deve manter o balanço entre a capacidade de responder a agentes infecciosos e de sustentar a autotolerância. A ausência de resposta adequada submete o indivíduo aos efeitos deletérios da invasão por patógenos, ao passo que o sistema respondendo de modo exacerbado pode gerar respostas inflamatórias prejudiciais. Acreditava-se que os mecanismos de deleção clonal e anergia fossem os mecanismos essenciais no controle de clones de linfócitos T auto-reativos. Apesar das evidências funcionais a favor da existência de células T supressoras, por muitos anos a imunologia falhou em identificar suas características fenotípicas e confirmar sua existência, motivo pelo qual o tema passou por longo período de descrédito. A recente demonstração de diferentes fenótipos de células, agora chamadas células T regulatórias, reintroduziu o paradigma de que a auto-reatividade é ativamente regulada também por subtipos particulares de linfócitos. Este tema é de grande interesse contemporâneo e a literatura está repleta de estudos descrevendo novos subtipos de células regulatórias, bem como a função, o fenótipo e a freqüência em condições fisiológicas e patológicas. Nesse universo, destaca-se o subtipo mais importante de células com função imunorregulatória, conhecido como células T regulatórias naturais (T REGS). Representando cerca de 5% dos linfócitos T CD4 do sangue periférico, são células caracterizadas pela expressão constitutiva das moléculas FOXP3, GITR, CTLA-4 e altos níveis de CD25. As alterações deletérias nesta população resultam o desencadeamento de doenças auto-imunes em camundongos, muito semelhantes às doenças auto-imunes humanas. A presente revisão aborda os conhecimentos básicos sobre as T REGS e seu estudo em doenças reumáticas de classificação auto-imune, abrindo perspectivas para o entendimento dos mecanismos de regulação periférica e sobre a fisiopatologia dessas enfermidades. Apresenta, ainda, a perspectiva de futuras abordagens terapêuticas fundamentadas na manipulação dessas células.Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Universidade Católica de GoiásUNIFESP Divisão de Doenças InfecciosasUniversidade de São Paulo Departamento de Alergia e ImunologiaUNIFESPFleury Medicina Diagnóstica Setor de ImunologiaUNIFESP, Divisão de Doenças InfecciosasUNIFESPSciEL