Die funktionelle Rolle des tubulären Renin-Systems

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist zentral an der Regulation des Salz- und Wasserhaushalts des Körpers und des Blutdrucks beteiligt. Darüber hinaus spielt das RAS auch eine tragende Rolle bei der Nephrogenese. Beim Menschen können Mutationen in Genen, die für Komponenten des RAS-Systems kodieren zu schweren Entwicklungsstörungen der Niere führen, die häufig letal enden. Auch bei Mäusen mit genereller Deletion einzelner RAS-Komponenten treten ähnliche renale Veränderungen auf. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde die Rolle des Sammelrohr-Renins während der Nierenentwicklung untersucht und mit Hilfe einer sammelrohrspezifischen Renin Knockout-Maus (Aqp2-Cre/Ren KO) der Frage nachgegangen, ob die durch generelle Deletion einzelner Komponenten des RAS induzierten morphologischen und funktionellen Veränderungen in der Niere auf das Sammelrohr-Renin zurückzuführen sind. Der Vergleich der Nierenmorphologie und der Nierenfunktion von Aqp2-Cre/Ren KO Mäusen mit ihren Wildtyp-Wurfgeschwistern (Aqp2-Cre/Ren WT) ergab jedoch keine auffälligen Unterschiede, so dass sich aus diesen Untersuchungen keine tragende Rolle des tubulären Renins für die Nierenentwicklung ableiten lässt. Neben seiner physiologischen Funktion kommt dem RAS auch eine wesentliche Bedeutung bei Nierenerkrankungen, wie beispielsweise der diabetischen Nephropathie, zu. Es gibt erste Hinweise, dass bei dieser Erkrankung eine Aktivierung des lokalen renalen RAS vorliegt, die pathologische Effekte in der Niere auslösen kann und so die Entwicklung und Progression der diabetischen Nephropathie vorantreibt. Da eigene Voruntersuchungen an diversen Diabetesmodellen eine verstärkte Reninexpression in den distalen Tubulusabschnitten, vor allem im Sammelrohr, gezeigt hatten, wurde im zweiten Teil der Arbeit der Einfluss des tubulären Renins auf die renale Schädigung bei Diabetes mellitus mit Hilfe einer tubulusspezifischen Renin Knockout-Maus (Tubulus-Renin KO) untersucht. Acht Wochen nach Induktion des Diabetes wurde eine Aktivierung des lokalen Renin-Systems, erkennbar an einer erhöhten Renin mRNA Expression in Kortex und Medulla, zusammen mit erhöhten Proreninwerten im renalen Gewebe der Tubulus-Renin WT festgestellt. In den diabetischen Tubulus-Renin KO Tieren blieb dieser Anstieg aus. Parallel zu der gesteigerten lokalen Aktivität des Renin-Systems, konnten auch erhöhte Renin-Spiegel im Urin der diabetischen Tubulus-Renin WT detektiert werden. Da Renin im Urin der Knockout-Tiere in deutlich geringerem Ausmaß zu finden war, kann davon ausgegangen werden, dass der Ursprung in einer lokalen Produktion liegt. Darüber hinaus waren die Plasmareninkonzentrationen nach der Induktion des Diabetes in den Tubulus-Renin WT Mäuse erniedrigt, ein Indiz dafür, dass das systemische RAS beim Diabetes gehemmt wird. Die im Vergleich zu den Knockout-Mäusen hohen Plasmaproreninlevel der diabetischen Tubulus-Renin Wildtypen, so wie die erhöhten Gewebe-Konzentrationen des Prorenins sprechen dafür, dass das Prorenin bei dieser Erkrankung eine tragende Rolle spielt und der Tubulus eine wichtige Prorenin-Quelle im Diabetes darstellt. Neben der Aktivierung des lokalen Renin-Systems, wiesen die Tubulus-Renin WT Mäuse eine deutlich stärkere renale Schädigung im Vergleich zu den diabetischen Knockout-Tieren auf. Dies zeigte sich in den Wildtypen durch eine Expansion des glomerulären Mesangiums, einer geringeren Dichte an peritubulären Kapillaren, einer Verdickung der glomerulären Basalmembran und einer erhöhten Albuminurie. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Doktorarbeit erstmalig, dass die lokale tubuläre Reninbildung für den bekannten Anstieg der Proreninkonzentration im Plasma verantwortlich ist und zudem einen wesentlichen progressionsfördernden Faktor bei der diabetischen Nierenerkrankung darstellt