Strategien zur Prävention und Therapie endothelialer Schäden nach allogener Stammzelltransplantation

Komplikationen wie Graft-versus-Host Disease (GvHD), Mikroangiopathie (MA) und Veno-Occlusive Disease (VOD) stellen ein großes Problem bei allogener Stammzelltransplantation (SZT) dar. Für VOD und MA ist bekannt, dass diese mit Endothelschäden in Verbindung stehen. Ziel dieser Arbeit war daher, Strategien zur Prävention und Therapie endothelialer Schäden nach allogener SZT zu entwickeln. Dabei stand die Induktion von Hämoxygenase-1 (HO-1) sowie die Transplantation von ex vivo expandierten Endothelzellen im Blickpunkt. Die in der vorliegenden Arbeit erhobenen Daten zeigten, dass in vitro die Induktion von HO-1 durch Kobaltprotoporphyrin (CoPP) Endothelzellen vor bestrahlungsinduzierter Apoptose schützte. Dieser Schutz konnte durch inhibitorische Protoporphyrine wie Zinnprotoporphyrin (SnPP) aufgehoben werden. Im Mausmodell führte die Induktion von HO-1 bei allogener SZT zu einer signifikant höheren Überlebensrate der Tiere. Der Schutz zeigte sich auch in einer geringeren Produktion proinflammatorischer Zytokine wie IFNγ, TNFα, IL-1β, IL-12 sowie LPS als proinflammatorischer Mediator, die bei der Entstehung der GvHD eine wichtige Rolle spielen. Die Sekretion von IL-10 als Inhibitor aktivierter Makrophagen war hingegen erhöht. Bei allogener SZT im murinen System ist in der Regel ein bestrahlungsinduzierter Darmschaden mit Endothelapoptose zu beobachten. Durch die Behandlung mit CoPP vor SZT wurde die Darmstruktur nur gering geschädigt und verhinderte so eine erhöhte Einschwemmung von LPS in den Darm. Nach allogener SZT kommt es im murinen System zu einem erhöhten Endothelschaden sowie verstärkter Endothelproliferation in der Lunge. Es wurde in Hinblick auf einen möglichen protektiven Effekt untersucht, ob isolierte und ex vivo expandierte Lungenendothelzellen transplantiert werden können. Hierfür wurde eine neue Methode etabliert Endothelzellen aus der Lunge zu isolieren. Diese Zellen exprimierten nach vierwöchiger Kultivierung endothelspezifische Marker wie CD31, MECA32, VCAM-1 und IsolektinB4. 24 Std. nach Transplantation konnten diese Zellen in der Lunge nachgewiesen werden. Der Verbleib der Zellen muss zukünftig über einen längeren Zeitraum untersucht werden. Das Endothel könnte möglicherweise als Ziel für die Modulation einer Immunreaktion dienen, so dass sich neue Möglichkeiten der zellulären Therapie eröffnen