Ringschluß- / Ringöffnungsreaktionen von Pyridinen: Synthese von N-Heterocyclen und Untersuchung auf Zytotoxizität

Die Reaktion eines 1-(2,4-Dinitrophenyl)pyridiniumsalzes (Zincke-Salzes) mit sekundären Aminen ist eine lange bekannte Reaktion, die 1905 von Zincke zuerst beschrieben wurde. Nach einem initialen Angriff in Position 2/6 des Pyridinringes, gefolgt von einer Ringöffnung und nachfolgenden Freisetzung von 2,4-Dinitroanilin, bildet sich eine Pentamethinsalz. Bei der intramolekularen Variante dieser Reaktion handelt es sich um ein vernachlässigtes Gebiet. Ein einziger Bericht von 1986 erregte kein weiteres Interesse an der Reaktion, deren Potential für die Heterocyclensynthese bis jetzt noch nicht erkannt wurde. Um dieses Potential auszuloten, untersuchten wir die Reaktion ausgehend von Zincke-Salzen mit einer distalen sekundären Aminfunktion an der Alkylseitenkette in Position 3 des Pyridinringes. Hierbei greift das sekundäre Amin der Seitenkette den Pyridinring an und führt zu einem Ringschluß. Durch eine nachfolgende Ringöffnung bildet sich ein neuer Heterocyclus, der in einem zweiten Schritt zu einem semicyclischen 5-Amino-2,4-pentadienal hydrolysiert wird. Um die Verwendbarkeit und ihre Anwendungsbreite der Methode zu ermitteln, wurde der Einfluß der Kettenlänge, des Substitutionsmusters der Seitenkette und der Aminofunktion und der Einfluß von Heteroatomen in der Seitenkette auf die Cyclisierungsreaktion untersucht. Dabei zeigte sich, daß die Methode fünf- und sechsgliedrige semicyclische Aminopentadienale in moderaten bis hohen Ausbeuten ergibt. Insbesondere die Synthese von vielfältig substituierten Dihydropyrrolen und Tetrahydropyridinen, die auf andere Weise schwer zu erhalten sein dürften, ist auf einfache Weise möglich. Auch die Synthese von sechsgliedrigen 1,4-Heterocyclen mit einem zusätzlichen Heteroatom im Ring ist möglich. Die entstandenen Verbindungen wurden großteils einem Primärscreening auf Zytotoxizität an zwei Tumorzellinien unterzogen