Zum Mechanismus der Informationsverarbeitung und Energiewandlung in biologischen Rezeptoren: ein allgemeines membranstrukturbezogenes Transducermodell / On the transaction mechanism in biological sensors

THESEN Zur Dissertation "Zum Mechanismus der Informationsverarbeitung und Energiewandlung in biologischen Rezeptoren. Ein allgemeines membranstrukturbezogenes Transducermodell" von Bernd Blobel 1. Die Untersuchung und Aufklärung der Funktionsprinzipien bei der Informationsverarbeitung und Energiewandlung in biologischen Rezeptoren, die in eine Modellbildung mündet, hat folgende wesentliche Zielstellungen und Bedeutungen: - Durch die physikalisch begründete Modellierung lassen sich Rückschlüsse auf den realen Mechanismus ziehen und Voraussagen für zu erwartende experimentelle Befunde ableiten beziehungsweise experimentelle Analysen stimulieren. - Aus Erkenntnissen über Wirkprinzipien in biologischen Strukturen, die technischen Bauelementen in vielen Fällen hinsichtlich Empfindlichkeit, Miniaturisierung und Energiebedarf, Zuverlässigkeit und Realisierung des Bausteinprinzips noch weit überlegen sind, lassen sich grobe Funktionsketten für die technische Nutzung biologischer Mechanismen und Prinzipien entwickeln. 2.1. Die bereits in der Literatur vorliegenden, annähernd geschlossenen und zum Teil physikalisch begründeten Transducermodelle für Mechanorezeptoren kann man im wesentlichen auf zwei Grundmodelle zurückführen. - Auf das auf der Dehnung eines isolierten Loches in einer HOOKEschen Membran basierende Poren-Transducermodell, - Auf das "elektrohydraulische Transducermodell" nach TEORELL. 2.2. Da die vorliegenden Modelle nicht oder nur unzureichend die modernen Vorstellungen über die Struktur biologischer Membranen berücksichtigen, geraten sie Widerspruch zu einer großen Zahl aktueller experimenteller Befunde der Membranologie beziehungsweise können diese Ergebnisse nur unzureichend simulieren. 3.1. Entsprechend aktuellen Erkenntnissen hat die biologische Membran eine grob symmetrische Grundstruktur, die eine funktionslose Membran im thermodynamischen Gleichgewicht darstellt. 3.2. Gitter- oder Strukturproteine, die neben den Lipiden Bestandteil der Grundstruktur sind und für die verschiedenen biologischen Membranen eine im wesentlichen gleiche Primärstruktur besitzen, bestimmen den Ordnungszustand der Membran. 3.3. Durch Anlagerung von für eine jeweilige Punktion verantwortlichen Funktionsproteinen und anderen Gruppen und deren Wechselwirkung mit der Lipid-Doppelschicht der Grundstruktur erreicht die Natur die großartige Flexibilität der biologischen Membran. Aus diesen strukturellen Befunden lassen sich durch eine systematische Struktur-Funktions-Analyse folgende Aussagen über den Transduktionsprozeß in biologischen Rezeptormembranen ableiten: 4.1. An die Grundstruktur der Transducermembran sind spezifische Rezeptorproteine angelagert. Der Begriff "Rezeptorproteine" wurde gegenüber der NACHMANSOHNschen Bedeutung erweitert. 4.2. Der Transduktionsprozeß in biologischen Rezeptoren gliedert sich in Teiltransduktionsmechanismen, das heißt: im Verlauf der Transduktion tritt mindestens eine Zwischenenergieform auf. 5.1. Der Rezeptorinput, im Transformer vorverarbeitet, steuert nicht direkt die Membranpermeabilität für die verschiedenen Ionenarten, sondern wird über die Rezeptorproteine in die Zwischenenergieformen umgewandelt. Diese Zwischenenergieform bestimmt ihrerseits die Lipidstruktur und damit die Permeabilitätscharakteristika und also im weiteren Mechanismus die elektrischen Parameter der Transducermembran. 5.2. Die Spezifität des Transducers für den rezeptoradäquaten Stimulus hängt von den jeweiligen Rezeptorproteinen und von der Art ihrer Kopplung untereinander sowie mit intra- und extramembranen Strukturen ab. 5 .3. Eine nichtadäquate Beeinflussung des Transducers (z.B. Temperatur-, pH-Wert- oder Milieuänderungen) kann in allen Funktionseinheiten erfolgen. Es können dabei in Abhängigkeit von den Einflußgrößen und von den Systemparametern sowohl Aktivierungen als auch Hemmungen des Transduktionsprozesses beziehungsweise verschiedener Teilmechanismen auftreten. 6.1. Die Zustandsänderungen der Transducer-Teilsysteme lassen sich in Übereinstimmung mit experimentellen Befunden im allgemeinen durch ein Zwei-Zustände-Modell ("Alles—oder-Nichts-Prinzip") beschreiben. 6.2. Während der Exitation perzipieren die Rezeptorproteine Energie in Form von: - Mechanischer Energie δW (z. B. für Mechanorezeptoren). - Chemischer Energie μdn (Adξ) (z. B. für Chemorezeptoren, für Rezeptoren bei Milieuänderung unter Voraussetzung indirekter (mittelbarer, durch Liganden vermittelter) Kopplung). - Wechselwirkungsenergie da (z. B. dz für Photorezeptoren). 6.3. Die Kopplung zwischen dem treibenden Prozeß (I) in den Rezeptorproteinen und dem getriebenen Prozeß (II) in der Lipidstruktur kann - als direkte (unmittelbare) Kopplung zII = f(dUI = f1 (dzI)) und oder dFII = f(dUI) - als indirekte (mittelbare) Kopplung dξII = f(dUI) beziehungsweise dnII = f(dUI) erfolgen. 7.1. Bei der Behandlung der mittelbaren Kopplung der Prozesse in der Rezeptorproteinstruktur mit den Prozessen in der Lipidstruktur über Liganden variabler Mikrobereichs-Konzentration sind die Varianten der internalen und der externalen Anlagerung der Rezeptorproteine an die Grundstruktur der Membran zu unterscheiden. 7.2. Eine Kompartmentanalyse bei mittelbarer Kopplung der Teilprozesse führt unter Berücksichtigung des Konzentrationsgradienten des Liganden im einfachsten Fall auf ein System nichtlinearer Differentialgleichungen erster Ordnung. 8.1. Die Dynamik des Transducers ohne Berücksichtigung des Transformers wird bestimmt durch: - Die Kopplung der Rezeptorproteine untereinander sowie mit intra- und extramembranen, eigentlich dem Transformer zuzurechnenden Strukturen. - Die Kopplungebedingungen des Rezeptorprotein-Lipid- Systems. - Die Eigendynamik der Rezeptorprotein- und der Lipidstruktur. - Die Dynamik des passiven und aktiven Ionentransportes durch die Transducermembran. - Die Rückkopplungen der Encoderregion und synaptische Einflüsse auf den Transducer. 8.2. Für die Geschwindigkeitsempfindlichkeit von Mechanorezeptoren lassen sich zusätzlich zu den bekannten möglichen Ursachen (Verhalten des Muskels bzw. des umgebenden Gewebes, Rückkopplung des Encoders, Akkumulation von für die Potentialentstehung wesentlichen Ionen) aus der durchgeführten Modellierung folgende weiteren interessanten Faktoren ableiten: - Grenzphasenabhängige Geschwindigkeitsempfindlichkeit im Verlauf der Phasenänderung in der Lipidstruktur der Membran. - Ligandenakkumulation im Steuerkompartment bei mittelbarer Kopplung der Prozesse in den Rezeptorproteinen mit denen in der Lipidstruktur. - Rückkopplung der Rezeptorproteinmatrix auf die mechanischen Transducermembranparameter. 8.3. Für das stationäre Verhalten des allgemeinen Transducermodells kann man näherungsweise verallgemeinerte Input-Output-Beziehungen in Abhängigkeit von den jeweiligen konkreten Kopplungs- und somit Transduktionsmechanismen ableiten. Diese Beziehungen vermeiden wesentliche Mängel der "klassischen" Input-Output-Relationen vor allem bezüglich des Gültigkeitsbereiches und ermöglichen eine gute Annäherung an experimentell ermittelte Werte. 9.1. Die Struktur-elektrische Transduktion in der Transducermembran läßt sich durch ein Elektrodiffusionsmodell bei gleichzeitiger Berücksichtigung des aktiven Transportes beschreiben. 9.2. Infolge der bei vielen dendritentragenden Rezeptoren vorhandenen strukturellen und funktionellen Heterogenität der Transducermembran (Vorhandensein elektrisch erregbarer Membrananteile) am Meßort muß bei der Anpassung der Transducermodellsimulation an experimentelle Werte eventuell der Anteil elektrisch erregbarer Membranregionen am dynamischen Verhalten, des Rezeptors, dargestellt durch das Generatorpotential, berücksichtigt werden. Bei Messungen im Soma des Dehnungsrezeptors des Krebses betragt dieser Anteil ca. 50%. Eine Erweiterung auf ein Modell mit verteilten Parametern wäre dabei nach genauerer Vorgabe von gemessenen Modellparametern zu empfehlen. 10. Die postulierten Teilprozesse können bereits zum Teil durch in jüngster Zeit gewonnene experimentelle Befunde von natürlichen und synthetischen Membranen gestützt werden