Caracterização clínica e genotípica da Criptococose em pacientes submetidos a transplante renal

Cryptococcosis is the second most common invasive fungal infections in renal transplant recipients and Brazil has substantial genotypic diversity in C. neoformans/C. gattii species complexes. Clinical outcome of cryptococcosis, graft outcome after treatment and the impact of the molecular type of the yeasts in renal transplant recipients have been scarcely studied, especially in less resource-available countries. Article 1: The purpose of this study was to assess renal allograft dysfunction and its impact on renal transplant recipients with cryptococcosis receiving antifungal therapy. Data from 47 renal transplant recipients were retrospectively collected at a single institution during a period of 13 years. Graft dysfunction, graft loss and mortality rates were evaluated. Predictors of mortality and graft loss were estimated. A total of 38 (97.4%) patients treated with amphotericin B deoxycholate showed graft dysfunction and eight (18.2%) had kidney graft loss. Graft loss within 30 days after cryptococcosis onset was significantly associated with disseminated infection, greater baseline creatinine levels and graft dysfunction concomitant to amphotericin B deoxycholate therapy and an additional renal injury condition. The 30-day mortality rate was 19.2% and it was significantly associated with disseminated and pulmonary infections, somnolence at admission, high cerebrospinal fluid opening pressure, positive cerebrospinal fluid India ink, creatinine levels greater than 2.0 mg/dL at admission, graft dysfunction in patients treated with amphotericin B deoxycholate and an additional renal injury condition and graft loss within 30 days. The rate of graft loss rate was high, most frequently in patients with concomitant renal injury conditions. Therefore, the clinical focus should be on the use of less nephrotoxic lipid formulations of amphotericin B in this specific population. Article 2:The purpose of this study was to characterize the molecular types of C. neoformans/C. gattii species complexes and assess the factors associated with clinical outcome of cryptococcosis in renal transplant recipients in Brazil. We examined the genotypic diversity and fluconazole susceptibility pattern of 82 C. neoformans and C. gattii isolates from 60 renal transplant recipients. Clinical characteristics of the patients and prognostic factors were analyzed. A total of 72 (87.8%) isolates were C. neoformans and 10 (12.2%) were C. gattii. VNI was the most common molecular type (40 cases; 66.7%), followed by VNII (9 cases; 15%), VGII (6 cases; 10%), VNB (4 cases; 6.7%) and VNI/II (1 case; 1.7%). The isolates showed a high genetic diversity in the haplotype network and six new sequence types were described, most of them for VNB. There was a bias towards skin involvement in the non-VNI population (P = 0.012). VGII isolates exhibited higher fluconazole minimum inhibitory concentrations compared to C. neoformans isolates (P = 0.008). The 30-day mortality rate was 38.3% and it was significantly associated with fungemia and absence of headache. Furthermore, patients infected with VGII had a particularly high mortality rate at 90 days (66.7%). A variety of molecular types produces disease in renal transplant recipients in Brazil and highlighted by VGII and VNB. Cryptococcosis in renal transplant recipients is associated with high mortality in less-available resource health care settings. We report the clinical appearance and impact of the molecular type, fluconazole susceptibility of the isolates, and certain clinical characteristics on the patient outcome in this high risk population.Criptococose é a segunda doença fúngica invasiva mais prevalente em pacientes submetidos a transplante de órgãos. O Brasil apresenta uma substancial diversidade genotípica dos complexos de espécies Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii. O desfecho clínico da criptococose, a evolução do enxerto após o tratamento e o impacto clínico dos diferentes genótipos dessa levedura nos pacientes submetidos a transplante renal foram pobremente estudados, especialmente nos países emergentes. Artigo 1: O objetivo desse estudo foi avaliar a disfunção do enxerto e seu impacto nos pacientes submetidos a transplante renal com criptococose que receberam terapia antifúngica. Foram coletados os dados de 47 pacientes transplantados de uma única instituição, durante o período de 13 anos. A disfunção do enxerto e mortalidade foram analisados, assim como foram estimados os fatores de risco para mortalidade e perda do enxerto. Trinta e oito (97,4%) pacientes tratados com anfotericina B desoxicolato evoluíram com disfunção do enxerto e oito (18,2%) apresentaram perda do enxerto renal. A perda o enxerto com 30 dias após a criptococose foi significantemente associado à doença disseminada, creatinina basal alta e disfunção do enxerto em pacientes tratados com anfotericina B desoxicolato e que apresentavam uma condição adicional de injúria renal. A taxa de mortalidade em 30 dias foi de 19,2% e significantemente associada à doença disseminada, comprometimento pulmonar, sonolência na admissão, pressão de abertura liquórica alta, tinta da China positiva no líquor, creatinina admissional maior que 2,0 mg/dL, disfunção do enxerto em pacientes tratados com anfotericina B desoxicolato associada a uma condição adicional de injúria renal e perda do enxerto em 30 dias. A taxa de perda do enxerto foi alta, principalmente nos pacientes com condições adicionais de injúria renal. Portanto, nossos dados colaboram na recomendação de evitar anfotericina B desoxicolato nessa população, particularmente nos pacientes com disfunção renal na admissão ou expostos a outra condição de injúria renal. Artigo 2: O objetivo desse estudo foi caracterizar os genótipos dos complexos de espécies C. neoformans/C. gattii e analisar os fatores associados ao desfecho clínico da criptococose em pacientes submetidos a transplante renal no Brasil. Foi analisada a diversidade genética e o padrão de susceptibilidade para o fluconazol de 82 isolados de C. neoformans e C. gattii de 60 transplantados renais. As características clínicas dos pacientes e os fatores prognósticos foram determinados. Setenta e dois isolados (87,8%) foram identificados como C. neoformans e 10 (12,2%) como C. gattii. O VNI foi o genótipo mais frequente (40 casos; 66,7%), seguido do VNII (9 casos; 15%), VGII (6 casos; 10%), VNB (4 casos; 6,7%) e VNI/II (1 caso; 1,7%). Os isolados apresentaram uma alta diversidade genética na rede haplotípica e seis novos “sequence types” foram encontrados. Pacientes infectados por isolados não identificados como tipo molecular VNI apresentaram significantemente mais comprometimento cutâneo que os infectados por VNI (P = 0,012). Isolados do genótipo VGII exibiram alta concentração inibitória mínima para fluconazol quando comparado com os isolados de C. neoformans (P = 0,008). A taxa de mortalidade em 30 dias foi de 28,3% e foi significantemente associada à fungemia e ausência de cefaleia. Além disso, pacientes infectados pelo genótipo VGII apresentaram uma alta taxa de mortalidade em 90 dias (66,7%). Uma grande variedade de genótipos infecta pacientes transplantados no Brasil, ressaltando os genótipos VGII e VNB. A criptococose em pacientes submetidos a transplante renal foi associada à alta mortalidade no Brasil. Nós reportamos o impacto das particularidades clínicas, dos diferentes genótipos e do perfil de susceptibilidade para o fluconazol dos isolados sobre o desfecho de pacientes com alto risco de criptococose.Dados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2019