Analyse biostatistique et bioinformatique de données épigénétiques chez l'homme et la souris en lien avec l'obésité et ses complications

Worldwide obesity has more than doubled since 1980 and at least 2.8 million people die each year as a result of being overweight or obese. An elevated body weight is the result of the interplay between susceptibility gene variants and an obesogenic environment, and recent evidence shows that epigenetic processes are likely involved. The growing availability of high­ throughput technologies has made it possible to assess quickly the entire epigenome of large samples at a relatively low cost. As a result, vas! amounts of data have been generated and researchers are now confronted to both bioinformatic and biostatistic challenges to make sense of such data in the context of obesity and its complications. In this doctoral thesis, we explored associations between the human blood methylome and obesity-associated gene variants as well as dietary fat quality and quantity. We used well described preprocessing techniques and statistical methods, along with publicly available data from consortiums and other research groups, as well as tools for pathway enrichment and chromatin state inference. We found associations between obesityassociated SNPs and methylation levels at proximal promoters and enhancers, and some of these associations were replicated in multiple tissues. We also found that contrary to dietary fat quantity, dietary fat quality associates with methylation levels in the promoter of genes involved in metabolic pathways. Then, using a gene-targeted approach, we looked at the impact of an acnte environmental stress (sleep loss) on the methylation and transcription levels of circadian clock genes in skeletal muscle and adipose tissue of healthy men. We found that a single night of wakefulness can alter the epigenetic and transcriptional profile of core circadian clock genes in a tissue-specific manner. Finally, we looked at the effects of chronic materna! obesity and subsequent weight J oss on the transcription of epigenetic machinery genes in the fetus and placenta of mice. We found that the transcription of epigenetic machinery genes is highly sensitive to maternai weight trajectories, and particularly those of the histone acetylation pathway. Overall, this thesis demonstrated that genetics, obesogenic environment stimuli and materna! programming impact epigenetic marks at genomic locations relevant in the pathogenesis of obesity.L'obésité dans le monde a plus que doublé depuis 1980 et au moins 2,8 millions de personnes meurent chaque année des conséquences directes du surpoids ou de l'obésité. Un poids corporel élevé est la résultante de l'interaction entre des variants génétiques à risque et un environnement obésogène, et des données récentes montrent que des processus épigéné- tiques sont probablement impliqués. La disponibilité croissante des technologies à haut débit a permis d'évaluer rapidement l'épigénome de nombreux échantillons à un coût relativement faible. En conséquence, de vastes quantités de données ont été générées et les chercheurs sont maintenant confrontés à des défis bioinformatiques et biostatistiques pour extraire de ces données de l'information en lien avec l'obésité et ses complications. Dans cette thèse de doctorat, nous avons exploré des associations entre le méthylome sanguin humain et des polymorphismes nucléotidiques (SNPs) liés à l'obésité, ainsi que des mesures qualitatives et quantitatives de l'apport journalier en acides gras. Nous avons utilisé des techniques de prétraitement des données et des méthodes statistiques bien décrites, une large batterie de données en libre accès générées par des consortia et d'autres groupes de recherche, ainsi que des outils pour l'enrichissement de pathways et l'inférence d'états de la chromatine. Nous avons trouvé des associations entre des SNPs liés à l'obésité et la méthylation de promoteurs et enhancers proximaux, et certaines de ces associations ont été répliquées dans plusieurs autres tissus. Nous avons également constaté que, contrairement à la quantité d'apport journalier en acides gras, la qualité de l'apport journalier en acides gras est associée à une méthylation différentielle de promoteurs de gènes impliqués dans des voies métaboliques. Puis, en utilisant une approche ciblée, nous avons examiné l'impact d'un stress environnemental aigu (une nuit blanche) sur la méthylation et la transcription de gènes du rythme circadien dans le muscle squelettique et le tissu adipeux d'hommes sains. Nous avons constaté qu'une seule nuit blanche peut modifier le profil épigénétique et transcriptionnel de gènes clés du rythme circadien, et ce de manière tissu-spécifique. Enfin, nous avons examiné les effets de l'obésité maternelle chronique et de la perte de poids ultérieure sur la transcription de gènes de la machinerie épigénétique dans le fœtus et le placenta de souris. Nous avons constaté que la transcription de ces gènes est très sensible aux trajectoires pondérales maternelles, et en particulier ceux de la voie d'acétylation des histones. Dans l'ensemble, cette thèse a démontré que la génétique, des stimuli environnementaux obésogènes et l'environnement maternel agissent sur les marques épigénétiques à des endroits génomiques pertinents dans la pathogenèse de l'obésité