Etude de l’impact d’une exposition chronique au paraquat dans un modèle de Drosophile exprimant l’alpha-synucléine humaine

Parkinson's disease (PD) is mainly characterized by the aggregation of α-synuclein (α-syn) into Lewy bodies and the selective degeneration of dopaminergic neurons associated with locomotor defects. The etiology of PD is still incomplete, but its multifactorial origins involve genetic and environmental stress factors. The characterization of animal models expressing human α-syn exposed to pesticides is essential for the identification of the mechanisms underlying the aggregation of α-syn upon chemical exposure. In this study, our goal was to characterize the effects of chronic paraquat (PQ) exposure on Drosophila expressing the WT or mutated [A53T] form of α-syn in all neurons.We showed that the expression of α-syn [A53T] increased the sensitivity to chronic exposure to PQ. In addition, PQ induced α-syn accumulation, especially the pathological form, phosphorylated on serine 129. We also found autophagic vacuoles associated with Ref(2)-P/p62 protein accumulation suggesting an impaired autophagic flux in Drosophila expressing α-syn [A53T] under chronic PQ exposure.By taking into account the genetic and environmental aspects, our approach will allow to identify the main factors responsible for the development of PD in the sporadic cases that represent nearly 90% of patients. Further studies based on this model will allow to explore potential therapies for PD treatment.La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par l’agrégation de l’α-synucléine (α-syn) et la dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques associée à des défauts locomoteurs. L’étiologie de la MP reste incomplète à ce jour mais ses origines multifactorielles impliquent à la fois des facteurs génétiques et environnementaux. La caractérisation de modèles d’induction mixte de la MP permettrait d’élucider les effets toxiques d’une exposition chronique à un agent chimique sur les mécanismes favorisant l’agrégation de l’α-syn. Dans cette étude, notre objectif était de caractériser les effets d’une exposition chronique au paraquat (PQ) de Drosophiles exprimant une des formes, WT ou mutée [A53T], de l’α-syn humaine dans l’ensemble des neurones.Nous avons mis en évidence que les Drosophiles exprimant l’α-syn [A53T] sont plus sensibles à une exposition chronique au PQ et que cette sensibilité accrue reposerait sur une accumulation d’α-syn et notamment de sa forme pathologique, phosphorylée en sérine 129. La détection de vacuoles d’autophagie et l’accumulation de la protéine Ref(2)-P/p62 reflèteraient un blocage du flux de l’autophagie chez les Drosophiles exprimant l’α-syn [A53T] en condition d’exposition chronique au PQ.La prise en compte les aspects génétiques et environnementaux impliqués dans le développement de la maladie de Parkinson permet de modéliser les cas sporadiques qui représentent près de 90% des patients. Des études plus approfondies utilisant ce modèle mixte permettraient de décrire les mécanismes cellulaires mis en jeu lors d’une exposition chronique à un contaminant de l’environnement et donc d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour lutter contre la maladie de Parkinson