Rôle clé de la COX-2 dans l'inhibiton de la prolifération des cellules étoilées du foie myofibroblastiques humaines

Liver fibrosis is characterized by increased deposition and altered composition of extracellular matrix during chronic injury. Hepatic stellate cells play a pivotai role in the development of liver fibrosis associated with chronic liver diseases. During this process,hepatic stellate cells acquire an activated myofibroblast-like phenotype, proliferate and synthesize fibrosis components. Since accumulation of myofibroblastic hepatic stellate cells contribute to the increased deposition of extracellular matrix during chronic liver diseases, in this study, we have investigated the mechanisms that regulate proliferation ofthese cells.We show that cyclooxygenase-2, the rate-limiting enzyme in the production of prostaglandins play a central role in the antiproliferative effect of endothelin-1 (ET -1) and tumor necrosis factor-alpha (TNF). The mechanism of cyclooxygenase-2 induction involves activation of the transcription factor nuclear factor kappa B (NF-kappa-B). Furthermore, we demonstrate that the sphingolipid sphingosine-1-phosphate is an intracellular growth inhibitory mediator of endothelin-1, which induces cyclooxygenase-2. Finally, we show that,the mitogenic effect of platelet derived-growth factor-BB (PDGF-BB) and thrombin arises from the combined effect of positive and negative signais, the latter being mediated byactivation of cylooxygenase-2.Taken together, these results suggest that cyclooxygenase-2 is central for growth inhibition of myofibroblastic hepatic stellate cells and may play a pivotai role in the negative regulation of li ver fibrosis.La fibrose hépatique est due à 1' accumulation exagérée de matrice extracellulaire et est la principale complication des maladies chroniques du foie, notamment virales et alcooliques. Il est maintenant bien établi que les cellules étoilées du foie jouent un rôle majeur dans ce processus. En effet, en cas d'atteinte hépatique, ces cellules acquièrent un phénotype myofibroblastique, synthétisent les composés fibrogéniques et prolifèrent.Etant donné l'intérêt thérapeutique de limiter 1' accumulation des cellules étoilées du foie myofibroblastiques, au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés aux facteurs et aux mécanismes contrôlant la prolifération de ces cellules. Nous avons mis en évidence le rôle central de la cyclooxygénase-2, l'enzyme clef de la synthèse de prostaglandines, dans les effets antiprolifératifs de l'endothéline-1 (ET-1) et du facteur nécrosant de tumeur (TNF).Nous avons également caractérisé les mécanismes impliqués dans l'induction de la cyclooxygénase-2 et démontré l'importance du facteur de transcription NF-kappa-B. Par ailleurs, nous avons mis en évidence qu'un sphingolipide, la sphingosine-1-phosphate, est un second messager antiprolifératif de l'ET-1, et que sa production conduit à l'induction de la cyclooxygénase-2. Enfin, nous avons démontré que 1 'effet mitogénique du « Platelet derivedgrowthfactor -BB » (PDGF-BB) et de la thrombine est la résultante d'une voie positive et d'une voie négative de régulation de la prolifération des cellules étoilées du foie myofibroblastiques. La composante négative implique la voie de la cyclooxygénase-2. L'ensemble de ces résultats met en évidence le rôle central de la cyclooxygénase-2 dans l'inhibition de la prolifération des cellules étoilées du foie myofibroblastiques. Son induction pourrait jouer un rôle déterminant dans la régulation négative de la fibrose hépatique