Chimie combinatoire dynamique pour l’identification de mimes de protéines

Protein protein interactions (PPI) are therapeutic targets of prime interest but the complexity of their interaction interfaces makes difficult the development of PPIs inhibitors. Peptides display great potential for targeting PPIs but without a defined 3D structure, they usually show no affinity. Constrained peptides with a controlled conformation or scaffolds constitute an effective solution but their design requires a significant comprehension of the protein complex at the epitope scale.This work aims at developing a dynamic combinatorial chemistry (DCC) approach to functionalize peptide scaffolds. This approach allows to generate dynamic libraries thanks to equilibrated reversible reactions between molecular building blocks. These dynamic systems being stimuli-responsive, it is therefore possible to introduce a relevant target to screen them in one step. This thesis presents the design and the synthesis of the building blocks and scaffolds for this DCC strategy. The development of the DCC methodology is then presented in a step by step approach up to an application attempt with heparin as the target. Next, the mass spectrometry method for the analysis of the DCC generated compounds and its setting up is addressed. Finally, the analysis of the peptide scaffolds structure and the influence of their functionalization on it is broached.Les interactions protéines protéines (PPI) constituent des cibles thérapeutiques de premier intérêt mais la complexité des interfaces impliquées dans ces interactions rend le développement d’inhibiteurs de PPI difficile. Les peptides présentent un grand potentiel pour cibler les PPI mais sans structure 3D définie, ils ne présentent généralement pas d’affinité. Les peptides contraints dans une conformation contrôlée ou scaffolds constituent une solution efficace mais leur conception requiert une compréhension significative du complexe protéique à l’échelle de l’épitope. Ce travail a pour but de développer une approche de chimie combinatoire dynamique (DCC) pour la fonctionnalisation de scaffolds peptidiques. Cette approche permettrait de générer des librairies dynamiques par des réactions réversibles équilibrées entre des blocs moléculaires. Ces systèmes dynamiques étant sensibles aux stimuli, il est alors possible d’introduire une cible d’intérêt pour les cribler, le tout en une seule étape. Ce manuscrit présente la conception et la synthèse de blocs moléculaires et de scaffolds pour cette stratégie de DCC. La mise au point de cette méthodologie de DCC est ensuite présentée dans une approche pas à pas jusqu’à une tentative d’application à une cible d’intérêt : l’héparine. La développement d’une méthode d'analyse par spectrométrie de masse des composés générés par DCC est ensuite abordée. Enfin, l'analyse structurale des plateformes et l'influence de leur fonctionnalisation sur leur structuration est abordée