Rôle des cytokines dans la ciguatéra : application à l'étude de remèdes traditionnels du Pacifique

Ciguatera is a food poisoning well known to island populations living in the tropics and many scientific works have been undertaken to understand and treat this pathology. Initially, activities focused on the inventory of fish species at risk, the clinical study of the disease and possible treatments. The analysis of ciguatoxins (CTXs) and the determination of their structures were then decisive in order to better understand their mode of action and the mechanisms involved in the pathophysiology of ciguatera. While certain neurological signs of the disease, fairly well described in the literature, are explained by the direct action of CTXs on the potential-dependent sodium channel (CSSP), little explanation is provided concerning the appearance of recurrent sequelae such as chronic fatigue syndrome, the persistence of neurological disorders or the resurgence of clinical signs following the consumption of non-ciguaterogenic foods, thus suggesting an allergic phenomenon.Modern medicine only offers essentially symptomatic treatments with the prescription of antihistamines, antispasmodics or vitamins that have no real effect in treating the persistent symptoms of ciguatera. The populations of the South Pacific then resorted to traditional medicine, using certain tropical plants such as Heliotropium foertherianum commonly known as false tobacco (former Argusia argentea) which seems to be the reference remedy according to a large number of anonymous accounts. However, while some of these plants have shown a notable ability to reduce the effects of CTXs in vitro and in vivo, their precise mode of action as well as the active molecules that constitute them still remain a mystery in the eyes of the scientific world. It is in this context that two scientific teams from New Caledonia have invested in research programs aimed at understanding the pathophysiology of ciguatera and studying the therapies available to treat this food poisoning.The study of a new aspect of the pathology was thus undertaken during these years of thesis concerning the implication of inflammatory mechanisms in the phenomenon according to several indices which led to develop this project: the possible evolution of the symptoms to pathologies such as polymyositis or neuropathies known to be associated with cytokines; the action of CTXs on secondary messengers of cell signaling pathways; and the recent discovery of the induction of nitric oxide NO by P-CTX-1B in an in vitro study model. This is how the role of cytokines, mediators of inflammation, in the pathophysiology of ciguatera is explored in this manuscript. This study also opens the way to new therapeutic perspectives and has led to the evaluation of the anti-inflammatory potential of remedies traditionally used in the South Pacific to treat ciguatera.La ciguatéra est une intoxication alimentaire bien connue des populations insulaires vivant sous les tropiques et de nombreux travaux scientifiques ont été entrepris afin de comprendre et soigner cette pathologie. Dans un premier temps, les activités se sont portées sur l’inventaire des espèces pisciaires à risque, l’étude clinique de la maladie et les thérapeutiques possibles. L’analyse des ciguatoxines (CTXs) et la détermination de leurs structures ont ensuite été déterminantes afin de mieux comprendre leur mode d’action et les mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la ciguatéra. Si certains signes neurologiques de la maladie, assez bien décrits dans la littérature, sont expliqués par l’action directe des CTXs sur le canal sodique dépendant du potentiel (CSSP), peu d’explications sont fournies concernant l’apparition des séquelles récurrentes tels que le syndrome de fatigue chronique, la persistance des troubles neurologiques ou la résurgence de signes cliniques suite à la consommation d’aliments non ciguatérigènes, faisant alors penser à un phénomène allergique.La médecine moderne ne propose que des traitements essentiellement symptomatiques avec la prescription d’antihistaminiques, d’antispasmodiques ou de vitamines n’ayant pas d’effet réel à soigner les symptômes persistants de la ciguatéra. Les populations du Pacifique Sud ont alors recours à la médecine traditionnelle, utilisant certaines plantes tropicales telles que Heliotropium foertherianum communément appelé faux tabac (ancien Argusia argentea) qui semble être le remède de référence d’après un grand nombre de témoignages d’anonymes. Toutefois, si certaines de ces plantes ont montré une faculté notable à réduire les effets des CTXs in vitro et in vivo, leur mode d’action précis ainsi que les molécules actives qui les constituent restent encore un mystère aux yeux du monde scientifique. C’est dans ce contexte que deux équipes scientifiques de Nouvelle-Calédonie ont investi des programmes de recherche orientés vers la compréhension de la physiopathologie de la ciguatéra et l’étude des thérapeutiques disponibles pour soigner cette intoxication alimentaire.L’étude d’un nouvel aspect de la pathologie fut ainsi entrepris au cours de ces années de thèse concernant l’implication de mécanismes inflammatoires dans le phénomène d’après plusieurs indices qui ont amené à élaborer ce projet : l’évolution éventuelle des symptômes vers des pathologies comme les polymyosites ou les neuropathies connues pour être associées aux cytokines ; l’action des CTXs sur les messagers secondaires des voies de signalisation cellulaire ; et la récente découverte de l’induction de l’oxyde nitrique NO par la P-CTX-1B dans un modèle d’étude in vitro. C’est ainsi que le rôle des cytokines, médiateurs de l’inflammation, dans la physiopathologie de la ciguatéra est exploré dans ce manuscrit. Cette étude ouvre également la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques et a conduit à évaluer le potentiel anti-inflammatoire de remèdes traditionnellement utilisés dans le Pacifique Sud pour soigner la ciguatéra