Compréhension des mécanismes de libération de substances actives à partir des microparticules de PLGA

Poly (lactic-co-glycolic) acid (PLGA)-based microparticles represent an attractive choice to control drug release over periods ranging from a few days up to several months, while ensuring good biocompatibility and complete biodegradability. Different types of mass transport phenomena might be involved in the control of drug release from PLGA-microparticles, including for instance water diffusion, drug dissolution, drug diffusion, polymer degradation, autocatalysis and polymer swelling. The relative importance of these phenomena can strongly depend on the composition, size and preparation technique of the systems. However, generally ensembles of microparticles are studied, differing in size and behavior.In order to better understand the drug release mechanisms from PLGA microparticles, the behavior of single microparticles after exposure to the release medium was studied.On the one hand, the main objective of this work was to better understand the root causes for the (up to) 3 drug release phases observed with poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) microparticles containing drug particles: The 1st release phase (“burst release”), 2nd release phase (with an “about constant release rate”) and 3rd release phase (which is again rapid and leads to complete drug exhaust). The behavior of single microparticles was monitored upon exposure to phosphate buffer pH 7.4, in particular with respect to their drug release and swelling behaviors. In this study, PLGA-based microparticles were prepared by simple emulsion solvent extraction/evaporation method. Diprophylline and caffeine were selected as a model drugs at 5% of drug loading. In all cases, the release medium was phosphate buffer pH 7.4. Particle size analysis, thermal analysis, morphology, swelling and polymer degradation were evaluated to better understand the observed phenomena. Importantly, each microparticle releases the drug “in its own way”, depending on the exact distribution of the tiny drug crystals within the system. During the burst release, drug crystals with direct surface access rapidly dissolve. During the 2nd release phase tiny drug crystals (often) located in surface near regions which undergo swelling, are released. During the 3rd release phase, the entire microparticle undergoes substantial swelling. This results in high quantities of water inside the system, which becomes “gel-like”. The drug crystals dissolve and dissolved drug molecules rather rapidly diffuse through the highly swollen polymer gel.On the other hand, the importance of the experimental conditions on the in vitro drug release measurements was evaluated. The key factors described in the literature such as size, and temperature that may alter the in vitro drug release profiles from PLGA microparticles were evaluated. PLGA-based microparticles were prepared by simple emulsion solvent extraction/evaporation method. Diprophylline was selected as a model drug at 5% of drug loading. The studies were carried out both from ensembles of microparticles (in vitro release kinetics, PLGA degradation kinetics, morphology of microparticles after exposure to the medium) and from single microparticles (in vitro release, swelling kinetics and wet mass). All studies were performed under different release conditions (37°C/80 rpm, 20°C/80 rpm, 4°C/0 rpm) in order to identify which mechanisms, control the release of diprophylline. The obtained results show that the experimental conditions can impact the release kinetics in a significant or negligible way. These differences are due to the complicity of the mechanisms involved in the release of drug from PLGA microparticles.Les microparticules à base de poly (acide lactique-co-glycolique) (PLGA) représentent un choix attrayant pour le contrôle de la libération de substance active sur des périodes allant de quelques jours à plusieurs mois, tout en assurant une bonne biocompatibilité et une biodégradabilité complète. Différents types de mécanismes peuvent être impliqués dans le contrôle de la libération de substance active à partir de microparticules de PLGA, par exemple la diffusion de l’eau, la dissolution de substance actives, la diffusion de substance actives, la dégradation des polymères, l’autocatalyse et le gonflement des polymères. L’importance relative de ces phénomènes peut dépendre fortement de la composition, de la taille et de la technique de préparation des systèmes. Toutefois, on étudie généralement des ensembles de microparticules dont la taille et le comportement diffèrent. Afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le contrôle de la libération de substances actives à partir des microparticules de PLGA, le comportement des microparticules isolées après exposition au milieu de libération a été étudié.D’une part, l’objectif principal de ce travail était d’étudier et de comprendre les différentes phases constituant le profil triphasique de libération d’une substance active à partir de microparticules de PLGA : phase 1 (acide lactique-co-glycolique) (PLGA) : (« libération rapide »), phase 2 (avec un « taux de libération constant ») et phase 3 (qui est rapide et mène à la libération complète de la substance active). Le comportement des microparticules individuelles a été suivie après exposition au tampon phosphaté pH 7,4. Dans cette étude, les microparticules à base de PLGA ont été préparées par la méthode d’émulsion simple, extraction/évaporation de solvant. La diprophylline a été choisies comme substance active modèle. Dans tous les cas, le tampon phosphate pH 7,4 était utilisé comme milieu de libération. L’étude de la taille, l’analyse thermique, la morphologie, le gonflement et la dégradation des polymères ont été évalués afin de mieux comprendre les phénomènes observés.Il a été observé que chaque microparticule se comporte de manière individuelle. La libération de la substance active dépond particulièrement de la distribution des cristaux de cette dernière dans le système. En effet, au cours de la 1ére phase, les cristaux de substances actives qui ont un accès direct à la surface se dissolvent et sont rapidement libérés. Au cours de la deuxième phase de libération, des cristaux de substances actives de plus petite tille (souvent) situés en surface à proximité des régions qui subissent un gonflement, sont libérés. Pendant la troisième phase de libération, l’ensemble des microparticules subissent un gonflement important. Il en résulte une diffusion importante d’eau à l’intérieur du système. Les cristaux de substance actives se dissolvent et diffusent rapidement à travers le gel polymérique.D’autre part, l’impact des conditions expérimentales sur les essais de libération in vitro de substances actives à partir des microparticules de PLGA a été évalué. Les principaux facteurs décrits dans la littérature, comme la taille du système, le processus de séchage, la vitesse d’agitation et la température du milieu ont été étudiés. Les microparticules à base de PLGA ont été préparées par une méthode d’émulsion simple extraction/évaporation de solvant. La diprophylline a été choisie comme substance active modèle à une teneur de 5 %. Les études ont été réalisées à partir d’un mélange de microparticules (cinétique de libération in vitro, cinétique de dégradation du PLGA, morphologie des microparticules après exposition au milieu) et à partir de microparticules isolées (libération in vitro, cinétique de gonflement et prise en eau) [...