Étude par simulations Monte Carlo des effets de l'ionisation multiple, la température et le débit de dose sur les rendements radiolytiques de la radiolyse de l'eau liquide par des ions lourds énergétiques

Abstract : In the context of carbon-ion therapy and because of the use of the 10B(n,α)7Li nuclear reaction in both clinical research and nuclear technologies, there is a need to obtain a better understanding of the radiation chemistry of water with heavy ions. In this work, we aimed to investigate the effects of multiple ionization of water, temperature, and dose rate on the yields of the radical and molecular species (given as a G-value, or number of species formed per unit of radiation energy) produced along the radiation’s tracks. In a first study, we used Monte Carlo track chemistry simulations to show the ability of high linear energy transfer (LET) carbon ions to generate an oxygenated microenvironment around their track due to the occurrence of multiple ionization (MI) of water. This nascent oxygen formation associated with heavy ions at ultra-high dose rates is of particular importance in order to better assess the clinical potential of “FLASH radiotherapy” (FLASH-RT) – a promising new method that damages the tumor while protecting normal tissue – using carbon ions. Here we found that ultra-high-dose-rate carbon ions generate molecular oxygen near the end of their trajectory at the Bragg peak, which is located within the tumor in clinical radiotherapy with heavy ions. This finding indicates increased cell killing potential with carbon ions. In a second study, Monte Carlo track chemistry simulations were used to investigate the effects of multiple ionization of water on the yields of the 10B(n,α)7Li radiolysis of the aqueous ferrous sulfate (Fricke) dosimeter at temperatures between 25 and 350 °C. Most interestingly, complete agreement between our simulation results and existing experimental data of G(Fe3+) in aerated and deaerated solutions at 25 °C was only found when the multiple ionization of water was included in simulations. We also simulated the effects of MI of water on G-values for the primary species of the radiolysis of deaerated 0.4 M H2SO4 aqueous solutions by the α-particle and lithium ion of the 10B(n,α)7Li nuclear reaction. As with the Fricke dosimeter, the best agreement between experiment and simulation was found at room temperature when the MI of water was included in the simulations. This strongly supports the validity of the model used in this study and the importance of the role of multiple ionization of water molecules in high-LET radiolysis of water. It was also shown that G(Fe3+) decreases slightly as a function of temperature over the range of 25–350 °C. However, to the best of our knowledge, there was no experimental data available at elevated temperatures with which to compare our results. Finally, in a third study, we extended our previous carbon-ion study to investigate the hypothesis that the normal tissue-sparing effect of FLASH-RT stems from temporary hypoxia due to oxygen depletion induced by high dose-rate irradiation. Based on a purely water radiation chemistry model at high dose rates, we found a substantial increase in the concentration of consumed (depleted) oxygen with increasing dose rate. This result agrees very well with the various reports that suggest that FLASH’s normal tissue-sparing effect stems from temporary hypoxia due to O2 depletion induced by high dose-rate irradiation. Taken together, our results indicate that FLASH-RT using energetic carbon ions can achieve an even better therapeutic ratio in the tumor, increasing cell-killing efficacy while simultaneously protecting normal tissue. In the context of carbon-ion therapy, there is now a need for in vitro and in vivo experiments performed at relevant oxygen tensions to help understand the initial physicochemical events at ultra-high dose rates and to validate the mechanisms underlying the biological effects of FLASH-RT.Dans le cadre de la radiothérapie par ions carbone et de l’utilisation de la réaction nucléaire 10B(n,)7Li en recherche clinique et dans l’industrie nucléaire, il y a un besoin de mieux comprendre la chimie sous rayonnement de l’eau par les ions lourds. Dans ce travail, notre objectif est d’étudier les effets de l’ionisation multiple de l’eau, de la température et du débit de dose sur les rendements des espèces radicalaires et moléculaires (représentés par une valeur G, ou nombre d’espèces formées par unité d’énergie absorbée) produites le long des trajectoires du rayonnement. Dans une première étude, nous avons utilisé des simulations Monte Carlo de la chimie des trajectoires pour montrer l’habilité des ions carbone de grands transferts d’énergie linéaire (TEL) à générer un microenvironnement oxygéné autour des trajectoires par suite de l’intervention de l’ionisation multiple (IM) de l’eau. Cette formation d’oxygène naissant associée aux ions lourds délivrés à très haut débits de dose est particulièrement importante pour mieux évaluer le potentiel clinique de la « radiothérapie FLASH » (RT-FLASH) – une nouvelle méthode prometteuse de radiothérapie anticancéreuse qui épargne les tissus normaux tout en ayant la même efficacité sur la tumeur qu’une irradiation conventionnelle à petits débits de dose – utilisant les ions carbone. Ici, nous avons constaté que les ions carbone à très hauts débits de dose génèrent de l'oxygène moléculaire vers la fin de leur trajectoire au pic de Bragg, qui est situé au coeur de la tumeur en radiothérapie clinique avec des ions lourds. Cette découverte indique un potentiel de destruction cellulaire accru grâce à l'utilisation des ions carbone. Dans une deuxième étude, des simulations Monte Carlo de chimie des trajectoires ont été utilisées pour examiner les effets de l'ionisation multiple de l'eau sur les rendements de la radiolyse du dosimètre de Fricke (radio-oxydation d’une solution acide de sulfate ferreux) à des températures comprises entre 25 et 350 °C. Un accord complet entre nos résultats de simulation et les données expérimentales existantes de G(Fe3+) en solutions aérées et désaérées à 25 °C n'a été trouvé que lorsque l'ionisation multiple de l'eau était incorporée dans les simulations. Nous avons également simulé les effets de l'IM de l'eau sur les valeurs G des espèces primaires de la radiolyse de solutions aqueuses H2SO4 0,4 M désaérées par les particules α et les ions lithium de recul de la réaction 10B(n,α)7Li. Comme avec le dosimètre de Fricke, le meilleur accord avec l'expérience a été trouvé à température ambiante lorsque l'IM de l'eau était incluse dans les simulations. De tels résultats supportent fortement la validité du modèle utilisé dans cette étude et l'importance du rôle de l'ionisation multiple des molécules d'eau dans la radiolyse à TLE élevé de l'eau. Nous avons aussi montré que G(Fe3+) diminuait légèrement en fonction de la température sur l’intervalle 25–350 °C. Cependant, n’ayant pas, à notre connaissance, de données expérimentales disponibles à hautes températures, nous n’avons pas pu comparer nos résultats avec l’expérience. Enfin, dans une troisième étude, nous avons également étendu notre étude précédente sur les ions carbone pour étudier l'hypothèse d'appauvrissement temporaire en oxygène induite par irradiation FLASH à très hauts débits de dose. Sur la base d’un modèle purement de chimie sous rayonnement de l’eau à grands débits de dose, nous avons trouvé une augmentation substantielle de la concentration d'oxygène consommé (ou appauvri) en fonction du débit de dose. Ce résultat est en accord avec les différents rapports qui suggèrent que l'effet d'épargne des tissus normaux de RT-FLASH provient d'une hypoxie temporaire due à un appauvrissement en oxygène induit précisément par l’irradiation à hauts débits de dose. Pris ensemble, nos résultats suggèrent que l'utilisation de RT-FLASH avec des ions carbone peut fournir un rapport thérapeutique accru au niveau de la tumeur, en augmentant l'efficacité de destruction des cellules tout en protégeant simultanément les tissus normaux. Dans le cadre de la radiothérapie par ions carbone, il est désormais nécessaire de tester expérimentalement in vitro et in vivo ces hypothèses pour déterminer les événements physico-chimiques initiaux aux débits de dose ultra-élevés et pour valider les mécanismes sous-jacents aux effets biologiques de RT-FLASH