Origem ancestral da doença de Machado Joseph : abordagem molecular

A doença de Machado-Joseph ou ataxia espinocerebelar do tipo 3 (MJD/SCA3) é uma doença neurodegenerativa de herança autossômica dominante, causada por expansões de repetições nucleotídicas CAG no gene ATXN3. A MJD/SCA3 é responsável por 69% dos casos de SCAs no Brasil e 84% no estado do Rio Grande do Sul (RS). Estudos prévios indicaram a presença de dois eventos mutacionais responsáveis pela origem ancestral do alelo mutante, um ligado ao haplótipo ACA e outro ao haplótipo GGC. O objetivo deste estudo foi compreender a presença e origem da MJD/SCA3 no Brasil, especialmente no estado do RS, onde há um alto número de pacientes diagnosticados. As análises foram realizadas em 262 indivíduos com diagnóstico molecular [220 do RS e 42 de outros estados do Brasil (1-MG, 9-PA, 1-PB, 13-RJ, 1-RN e 17-SP)] e em 50 indivíduos normais. Foram incluídos no trabalho a análise de 3 SNP intragênicos: (G669A, G987C e A1118C) e 4 STR extragênicos [(TAT)n, (CA)n, (AC)n e (GT)n]. A linhagem mais frequente nos alelos expandidos dos pacientes foi ACA (92% de todos os casos e 97% dos casos do RS), mas as linhagens GGC e AGA também foram encontradas. Nos controles, a linhagem GGC foi encontrada em 80% dos alelos normais, diferenciando-os dos alelos expandidos (p<0,05, teste x²). A análise dos STR mostrou que 85% dos pacientes da linhagem ACA compartilham um mesmo haplótipo (11-21-14-15), cujos pacientes eram provenientes dos estados do PA, PB, RJ, RS e SP. A linhagem GGC teve 54% dos pacientes compartilhando um haplótipo comum no grupo (16-22-18-19), provenientes dos estados de MG, PA, RJ e SP. A presença da MJD/SCA3 no Brasil é associada historicamente com a colonização portuguesa, principalmente com a colonização açoriana. A análise realizada nesse trabalho, com o uso dos marcadores moleculares, confirma a presença do mesmo haplótipo encontrado em pacientes portugueses, reforçando a ligação da presença da MJD/SCA3 com a colonização portuguesa. A alta frequência de um único haplótipo no RS confirma a hipótese de um efeito fundador no estado.The Machado-Joseph disease or spinocerebellar ataxia type 3 (MJD/SCA3) is a neurodegenerative disorder with autosomal dominant inheritance, caused by CAG repeats expansions in the ATXN3 gene. MJD/SCA3 is responsible for 69% of cases of SCAs in Brazil and 84% of cases from Rio Grande do Sul (RS) state. Previous studies indicated that two mutational events are responsible for ancestral origin of the mutant allele, one linked to ACA haplotype and other to GGC haplotype. The aim of this study was to understand the presence and origin of MJD/SCA3 in Brazil, especially in the state of Rio Grande do Sul. Analyses were performed in 262 patients with molecular diagnosis [220 from RS and 42 from other states in Brazil (1-MG, 9-PA, 1-PB, RJ-13, 1-RN, and 17-SP)] and 50 normal individuals. The study included the analysis of three intragenic SNPs (G669A, G987C and A1118C) and four STR outside the gene [(TAT)n, (CA)n (CA)n and (GT)n]. The most common lineage in patients’ mutant alleles was ACA (92% of all cases and 97% of RS cases), but lineages GGC and AGA were also found. In controls, the GGC lineage was found in 80% of normal alleles, being different from expanded alleles (p