Novel contrast agents for multimodal biomedical imaging based in nanotechnology

Tesis Doctoral presentada por Daniel Calle Hernández, licenciado en Física, para optar al grado de Doctor por la Universidad Autónoma de Madrid, y realizada en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC-IIBM).-- Esta obra está bajo una licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Sin Obra Derivada 4.0 Internacional.[EN]: Clinical imaging modalities have reached a prominent role in medical diagnosis and patient management in the last decades. Different image methodologies as Positron Emission Tomography, Single Photon Emission Tomography, X Rays or Magnetic Resonance Imaging are in continuous evolution to satisfy the increasing demands of current medical diagnosis. Progress in these methodologies has been favored by the parallel development of increasingly powerful contrast agents. These are molecules that enhance the intrinsic contrast of the images in the regions where they accumulate, improving both sensitivity and specificity in the diagnosis. The contrast agent field is also evolving to improve the performance of these molecules using the novel approaches that modern Nanotechnology offers. In this thesis, I will describe novel generations of advanced contrast agents with multimodal imaging applications based in nanotechnology developments. Chapter 1 introduces the different imaging modalities used in clinic and the first generation of contrast agents used. Chapter 2 presents a systematic study and evaluation of a novel nanoparticulate contrast agent useful in Magnetic Resonance Imaging measurements of tumor perfusion and immune response. Chapter 3 describes the development of a new theragnostic composition based in liposomes containing both, a therapeutic molecule and an imaging biomarker. The efficacy of this new formulation is validated using different animal models of colonic inflammation and cancer and a variety of imaging techniques. Finally, in Chapter 4 I develop and implement a new anisotropic contrast agent for Magnetic Resonance Imaging based in the unusual magnetic properties of Carbon Nanotubes. I characterize their magnetic properties and their potential use as advanced anisotropic contrast agents. In summary, in this work I propose, develop and evaluate a second generation of nanoparticulate contrast agents and their potential applications in advanced multimodal imaging.[ES]: Las distintas modalidades de Imagen Clínica han alcanzado una gran importancia en el diagnóstico médico y en el manejo clínico de los pacientes durante las últimas décadas. Las diferentes metodologías de imagen médica como Tomografía por Emisión de Positrones, Tomografía por Emisión de Fotón Único, Rayos X o Imagen por Resonancia Magnética han estado en continuo desarrollo para satisfacer la creciente demanda de diagnóstico médico. El progreso de estas metodologías se ha visto favorecido por el desarrollo en paralelo de agentes de contraste más potentes y eficaces. Estas moléculas aumentan el contraste intrínseco de las imágenes en las regiones donde se acumulan aumentando tanto la sensibilidad como la especificidad en el diagnóstico. El campo de los agentes de contraste está actualmente en continua evolución aprovechando en las nuevas oportunidades que ofrece la Nanotecnología. En esta tesis, describiré nuevos agentes de contraste con aplicaciones en imagen multimodal basados en recientes desarrollos nanotecnológicos. El Capítulo 1 presenta las diferentes modalidades de imagen usadas en clínica y la primera generación de agentes de contraste. El Capítulo 2 describe el estudio sistemático y la evaluación de un nuevo agente de contraste nanoparticulado útil en medidas de perfusión tumoral y respuesta inmunológica mediante Imagen por Resonancia Magnética. El Capítulo 3 presenta el desarrollo de una nueva composición teragnóstica basada en liposomas que contienen tanto una molécula terapéutica como un biomarcador para imagen médica. La eficacia de esta nueva formulación se comprueba mediante una variedad de técnicas de imagen y con diferentes modelos animales de inflamación y cáncer. Finalmente, en el Capítulo 4, describe el desarrollo y caracterización de un nuevo agente de contraste anisotrópico para Imagen por Resonancia Magnética que aprovecha las extraordinarias propiedades magnéticas de los Nanotubos de Carbono. En el capítulo, se investigan sus propiedades magnéticas y su potencial utilización como agentes de contraste avanzados de naturaleza anisotrópica. En resumen, en este trabajo se desarrolla, caracteriza y evalúa una nueva generación de agentes de contraste nanoparticulados y sus aplicaciones en técnicas de imagen multimodal.Esta tesis doctoral se ha realizado mediante un contrato predoctoral de la empresa SOLUTEX S.L. con el grupo del Prof. Sebastián Cerdán García-Esteller del Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” CSIC/UAM, asociado al proyecto “Nuevos Agentes de contraste para imagen molecular por Resonancia Magnética en Oncología” en el periodo 2009-2013.Peer Reviewe