Molecular details of prostaglandin synthesis catalyzed by cyclooxygenase-2 and its inhibition by aspirin

La ciclooxigenasa-2 (COX-2) és un enzim hemoproteic, bifuncional, homodiméric associat a la membrana, el qual catalitza l’oxigenació de diversos PUFAs. La COX-2 és un dels dos principals enzims humans responsables dels processos inflamatoris. Per això, la COX-2 transforma el AA en lípids pro-inflamatoris, com les prostaglandines. Aquesta producció s’associa amb moltes patologies humanes, incloent la inflamació, les malalties cardiovasculars i el càncer. En aquest sentit, la COX-2 es considera una important diana farmacològica dels antiinflamatoris no esteroidals (AINE) com l’aspirina, el ibuprofè i el diclofenac, que produeixen els coneguts efectes analgèsics, antipirètics i antiinflamatoris. D’altra banda, la COX-2 també participa en la biosíntesi de mediadors lipídics pro-resolutius, com les resolvinas, a través de la seva interacció amb l’EPA. No obstant això, la majoria dels detalls moleculars de la síntesi de les prostaglandines dins dels complexos de Michaelis COX-2: AA i COX-2: EPA continuen sent desconeguts, així com la seva inhibició dins de la COX-2: AA per l’aspirina. Per aquesta raó, en aquesta tesi, s’han combinat les simulacions de MD i el mètode QM/MM per a una millor comprensió d’aquests detalls moleculars.La ciclooxigenasa-2 (COX-2) es una enzima hemoprotéica, bifuncional, homodimérica asociada a la membrana, la cual cataliza la oxigenación de varios PUFAs. La COX-2 és una de las dos principales enzimas humanas responsables de los procesos inflamatorios. Por ello, la COX-2 transforma el AA en lípidos pro-inflamatorios, como las prostaglandinas. Dicha producción se asocia con muchas patologías humanas, incluyendo la inflamación, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. En este sentido, la COX-2 se considera una importante diana farmacológica de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como la aspirina, el ibuprofeno y el diclofenaco, que producen los conocidos efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios. Por otro lado, la COX-2 también participa en la biosíntesis de mediadores lipídicos pro-resolutivos, como las resolvinas, a través de su interacción con el EPA. Sin embargo, la mayoría de los detalles moleculares de la síntesis de las prostaglandinas dentro de los complejos de Michaelis COX-2: AA y la COX-2: EPA siguen siendo desconocidos, así como su inhibición dentro de la COX-2: AA por la aspirina. Por esa razón, en esta tesis, se han combinado las simulaciones de MD y el método QM/MM para una mejor comprensión de dichos detalles moleculares.Cyclooxygenase-2 (COX-2) is a membrane-associated homodimeric bifunctional hemoprotein enzyme that catalyzes the oxygenation of several PUFAs. COX-2 is one of the two main human enzymes responsible for inflammation processes. Therefore, COX-2 transforms AA to lipid pro-inflammatory mediators, such as prostaglandins. This production is associated with many human pathologies, including inflammation, cardiovascular diseases and cancer. In this sense, COX-2 is considered an important pharmacological target of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as aspirin, ibuprofen, and diclofenac, producing the well-known analgesic, antipyretic, and anti-inflammatory effects. Besides, COX-2 also participates in the biosynthesis of lipid pro-resolving mediators, such as resolvins, through its interaction with EPA. However, most of the molecular details of the synthesis of prostaglandins within the COX-2: AA and COX-2: EPA Michaelis complexes remain unknown, as well as their inhibition within COX-2: AA by aspirin. For that reason, in this thesis, MD simulations and the QM/MM method have been combined for a better understanding of such molecular insights