Molecular mechanism of homo and hetero interactions of human Guanylate Binding Protein isoforms

Das humane Guanylat-bindende Protein hGBP1 ist eine IFN-induzierbare große GTPase, die als Mitglied der Dynamin-Superfamilie seine GTP-Hydrolyseaktivität durch Homodimerisierung stimuliert. In dieser Arbeit wurde der kooperative Mechanismus der GTP-Hydrolyse auch für die Isoformen hGBP2 und 3 belegt. Die katalytische LG-Domäne (LGD) wurde dabei als Interaktionsdomäne identifiziert, die GTP-abhängig sowohl die Assemblierung zu Homodimeren als auch zu Heterokomplexen (je zwei verschiede Isoformen) vermittelt. Eine enzymatische Besonderheit von hGBP1 ist die Hydrolyse von GTP zu GDP und GMP in zwei Schritten. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der molekulare Mechanismus des zweiten Hydrolyseschritts untersucht und die intramolekulare Interaktion zwischen LGD und der C-terminalen Domäne als essentieller Bestandteil identifiziert. Während Studien an hGBP3 erste Hinweise auf einen ähnlichen Mechanismus geben, lässt der fehlende zweite Hydrolyseschritt bei hGBP2 einen abweichenden vermuten