Neuropsychological deficits and cerebral lesions in mild traumatic brain injury

El traumatismo craneoencefálico leve (TCE-L) representa alrededor del 80% de todos los traumatismos craneoencefálicos. La conmoción cerebral se considera generalmente un sinónimo del TCE-L, a pesar de que hay mucha controversia sobre su diagnóstico y sobre la etiología de los síntomas postconmocionales persistentes (SPCP). La identificación de biomarcadores fiables para la conmoción es una clara necesidad clínica que permanece insatisfecha. El objetivo de la presente tesis ha sido evaluar la prevalencia de síntomas postconmocionales y alteraciones cognitivas durante la fase temprana después de un TCE-L, a una semana y a los 3 meses, y examinar la relación entre el perfil neuropsicológico con factores clínicos, neurorradiológicos y genéticos, y determinados biomarcadores sanguíneos. Los pacientes se reclutaron prospectivamente en las Urgencias de Neurotraumatología del Hospital Universitario Vall d’Hebron, un centro terciario de traumatología de Barcelona. Los pacientes diagnosticados con TCE-L (una puntuación en la Escala de Coma de Glasgow de 14 o 15) fueron seleccionados entre 18 y 65 años, con exploración neurológica normal, sin alteraciones en la tomografía computarizada (TC) craneal, sin antecedentes de enfermedad neurológica, o psiquiátrica o TCE, y sin politraumatismo. Además, se requería haber presentado una conmoción cerebral. Ochenta y nueve pacientes fueron reclutados durante abril 2013 y abril 2017. La tesis se presenta como un compendio de dos artículos publicados previamente en revistas con revisión por pares. En el primer artículo, de 1144 casos consecutivos que habían acudido con TCE-L al centro, solo 77 (6,7%) cumplían todos los criterios descritos anteriormente. Cuarenta y uno de ellos (3.7%) aceptaron participar en el estudio. A una semana después de la conmoción, los pacientes mostraron un rendimiento cognitivo inferior al grupo control en múltiples pruebas cognitivas, especialmente en aprendizaje y memoria verbal. Además, a pesar de haber presentado una TC normal, la resonancia magnética (RM) mostró alteraciones cerebrales estructurales lesiones en siete de 20 pacientes, de los cuales sugestivas de daño axonal difuso en dos casos. Actualmente, la autoevaluación de síntomas por parte del paciente es una parte esencial de la examinación de la conmoción, aunque los criterios para la detección de SPCP son altamente inconsistentes. En el segundo artículo, los resultados mostraron que una cohorte de 60 adultos sanos, sin antecedentes de TCE y sin hallazgos relevantes en la RM cerebral, refería con frecuencia síntomas parecidas a las conmocionales. En base a un criterio de tres o más síntomas, 58.3% de ellos se hubieran podido diagnosticar con SPCP. Aplicando un método empírico, el umbral superior del interval de referencia fue 10.5 síntomas, de un total de 22. En Anexos se presentan análisis posteriores, que indicaron que la expresión de S100b, el factor de crecimiento endotelial A (VEGF-A) y la proteína C reactiva se vio incrementada en las primeras 24 horas después del TCE-L, en comparación con los niveles de referencia. Los análisis neuropsicológicos mostraron que en esta cohorte las alteraciones cognitivas no persistían a los 3 meses del TCE-L. No obstante, 22 de 46 casos (47.9%) aún refería por lo menos 3 síntomas, de los cuales 7 casos más de 10. Asimismo, los resultados apuntan hacia una modulación del rendimiento mnésico post-conmocionales por los polimorfismos de los genes ANKK1 y PARP-1. Esto resultados apuntan a que el TCE-L no debería ser considerado un acontecimiento banal. Los presentes resultados avalan la inclusión en el manejo clínico del TCE-L de herramientas como el SCAT2, que ofrecen una evaluación sistemática de síntomas, signos e indicadores de conmoción. Modelos futuros diseñados para el cribaje de pacientes en riesgo de manifestar quejas post-conmocionales podrían beneficiarse de tener en cuenta las tasas base de SPCP.Mild traumatic brain injury (mTBI) accounts for around 80% of all traumatic brain injuries. Concussion is commonly regarded as a synonym for mTBI, but there is considerable controversy around its diagnosis and about the etiology of the persistent post-concussion symptoms (PPCS). The identification of reliable diagnostic and prognostic biomarkers for concussion has remained a major unmet clinical need. The main aim of this thesis was to assess the prevalence of post-concussion symptoms and cognitive alterations during the early stage following an mTBI, at 1 week and 3 months post-mTBI and to examine the relationship between the neuropsychological profile with clinical, neuroradiological and genetic factors, and specific blood biomarkers. Patients were recruited prospectively in the emergency department (ED) of Vall d’Hebron University Hospital, a tertiary trauma center in Barcelona. Patients diagnosed with mTBI (Glasgow Coma Scale score 14 or 15) were selected between 18 and 65 years old, with normal neurological examination and normal brain CT findings, but with no history of TBI, neurological or psychiatric disorder, and no multiple trauma. In addition, patients were required to have experienced concussion. Eighty-nine concussion patients were recruited between April 2013 and April 2017. The thesis is presented as a compendium of two articles previously published in peer-reviewed journals. In the first study, out of 1144 consecutive cases with mTBI that attended the centre, only 77 (6.7%) fulfilled all criteria described previously. Forty-one of them (3.7%) accepted to participate. A control group was established with 28 healthy volunteers. At 1 week following concussion, patients displayed a lower performance on multiple cognitive tests, particularly on verbal learning and memory. In addition, despite having presented with normal CT findings, seven out of 20 patients displayed structural alterations on MRI images, which were compatible with diffuse axonal injury in two cases. Currently, self-reported symptom assessment is an essential part of the concussion examination although the criteria for detecting clinically relevant PPCS are highly inconsistent. In the second study, we presented that a cohort of 60 healthy adults, with no history of TBI and no relevant brain MRI findings, frequently endorsed concussion-like symptoms. Based on reporting 3 symptoms or more, 58.3% would be classified as presenting PPCS. By applying a data-driven approach, the upper limit of the reference interval was found at 10.5 symptoms, out of a total of 22. Further examination, that is presented in the Supplementary Material, established that the expression of S100b, vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) and C-reactive protein was increased in the first 24h after mTBI in comparison with reference levels. Global analysis on the neuropsychological data showed that, in this cohort, the cognitive alterations did not persist at 3 months after mTBI. However, 22 of 46 cases (47.9%) still referred at least 3 post-concussion symptoms, out of which 7 (15.2%) more than 10. Furthermore, the results point to a modulation of the post-concussion memory performance by the polymorphisms of genes ANKK1 (Ankyrin Repeat And Kinase Domain Containing 1 and PARP-1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1). Considering these results, mTBI should not be considered a benign incident. In addition, mTBI clinical management could benefit from the inclusion of tools as SCAT2, that achieve a systematic assessment of early symptoms and their severity together with other signs and indicators of concussion. Future models designed for screening patients at risk of developing physical, cognitive, and psychological complaints following mTBI could benefit from considering the base rates of PPCS