CT-Bildanalyse von HNSCC als Prognosemarker der Lebensqualitätseinschränkung und des Überlebens

1.1. Hintergrund und Ziele Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich und deren Therapie sind für die meisten Patienten ein großer Einschnitt in ihre Lebensqualität und stellen eine hohe physische und psychische Belastung des Patienten dar. Analytische und statistische Aufarbeitung der zeitlich aufeinanderfolgenden computertomographischen Bildgebung sowie der erhobenen Fragebögen und die Untersuchung dieser sollten diese Einschnitte in der Lebensqualität darstellbar machen. Ziel meiner Dissertation war es unter Betrachtung verschiedenster Aspekte herauszufinden, inwieweit die Lebensqualität von der Tumorerkrankung beeinflusst wird, um somit Parameter abzuleiten, wodurch die Lebensqualität des Patienten positiv beeinflusst werden könnte und welche Risikofaktoren zur Verminderung der Lebensqualität beitragen. Darüber hinaus werden verschiedenste Qualitäten miteinander verglichen, um eine Beeinflussung eben dieser Qualitäten auf das Gesamtüberleben zu erfassen. 1.2. Methoden In meiner Studie konnten insgesamt 50 konsekutive Patienten mit sämtlichen UICC Stadien eines HNSCC eingeschlossen werden, welche mit einer Radiochemotherapie behandelt wurden. Die Patienten erhielten jeweils eine initiale kontrastmittelunterstützte diagnostische computertomographische Bildgebung sowie eine im Schnitt nach zwei Monaten durchgeführte Planungs-CT in standardisierter Bestrahlungsposition zur Planung der Radiatio. Da die initiale CT den Patienten vor Behandlung und die Planungs-CT nach Chemotherapie zeigte, konnte eine Aussage über das Wachstumsverhalten des Tumors getroffen werden. Das Bildverarbeitungsprogramm BIOMAS wurde genutzt um in den axialen Schnittbildern die Umrisse der Tumormasse und falls vorhanden, die der Lymphknotenmetastasen und der Nekrosezonen einzuzeichnen. Neben der computertomographischen Wachstumsanalyse, wurden Lebensqualitätsfragebögen und Dysphagiefragebögen an die Patienten ausgehändigt, um eine Korrelation u.a. zwischen Tumorgröße und Einschränkungen im subjektiven Empfinden der Patienten zu untersuchen. Des Weiteren wurde in der Gesamtschau der Datensätze eine Korrelation zwischen patienten-/therapie- und tumorbezogenen Parametern überprüft. Hierbei sind vor allem die UICC- und TNM-Klassifikation, das Patientenalter, das Patientengeschlecht, die Art der Chemotherapie und das krankheitsfreie Überleben zu nennen. Ergebnisse und Beobachtungen Zusammenfassend kann man sagen, dass die Fragebögen ein Werkzeug sind um die subjektiven Emotionen objektiv fassbar zu machen. Dieses gelingt nur bedingt. Was alle Patienten in meiner Studie eint, ist der Fakt, dass sie alle an einem Kopf-Hals-Tumor erkrankt sind. Jedoch zeigte sich, dass auch bei gleicher Lokalisation oder gleichem UICC-Stadium die Ergebnisse der Fragebögen stark divergieren. Eine Erklärung dafür ist, dass ein und dasselbe Ereignis für unterschiedliche Personen eine unterschiedliche psychische Belastung darstellt. Die einen scheinen einen deutlich besseren Umgang, mit der Krankheit und den Nebenwirkungen, im Vergleich zu anderen Probanden entwickelt zu haben. Dementsprechend fehlt eine allgemeingültige Aussage, aufgrund der unterschiedlichen Bewertung der Patienten, über einen prognostischen Wert der Fragebögen. Dies dürfte in der Lebensgeschichte jedes einzelnen liegen. Multifaktorielle Einflüsse lassen ein unterschiedliches Wert- und Bewertungssystem des Einzelnen entstehen, welches dazu führt, dass gleiche Ereignisse unterschiedlich bewertet werden. Dennoch sollten alle Möglichkeiten der Diagnostik, des Screenings und vor allem des Follow-ups ausgenutzt werden, um bei Änderung der Lebensqualität erneut alle Therapieoptionen evaluieren und adäquat reagieren zu können. In vielen klinischen Studien wird das Tumorvolumen für eine onkologische Therapie herangezogen (Sorensen et al. 2001). Ergänzend hierzu sollte, nach Auswertung meiner Daten, die TDT (”tumor doubling time“), welche die Zeit bis zur Verdoppelung des Tumorvolumens in Tagen angibt, mit einbezogen werden. Denn das alleinige Abmessen des Tumorvolumens, unter der Berücksichtigung das verschiedene Volumina gleiche Prognosen zeigen, sollte nicht alleine das Therapiekonzept und die Behandlung bestimmen, sondern vielmehr das Therapiekonzept und die Behandlung aufgrund der signifikanten Überlebensprognose der TDT, an diese angepasst werden müsste. Zusätzlich muss berücksichtigt werden, dass die Umfangsgrenzen der in der CT-Bildgebung gewonnen Daten per Hand eingezeichnet werden, wodurch eine untersucherspezifische Variabilität gegeben ist. Diese Variabilität kann durch computergestützte Messverfahren reduziert werden. Jedoch besteht bei jedem automatisierten Prozess eine gewisse Anfälligkeit für Fehler, welche mit fortschreitenden technischen Möglichkeiten minimiert werden könnten. Sorensen et al. konnte nachweisen, dass eine computerunterstütze planimetrische Technik im Vergleich zu einer orthogonalen Durchmessermethode die Messunterschiede durch das computerunterstützte Verfahren reduziert werden konnten, dass Volumenveränderungen mit der Perimetermethode akkurater ermittelt werden können. Untersucherspezifische Variabilität könnte durch ein standardisiertes Messverfahren reduziert werden (Sorensen 2001). In meiner Studie zeigten 38 Patienten, somit 76,0%, einen Regress der Gesamttumorlast. Im Mittel reduzierte sich die Gesamttumorlast um 69,3%. Die Daten meiner Studie zur Therapie der Kopf-Halstumore zeigten zwar ein Ansprechen und damit einen deutlichen Nutzen der Therapie, jedoch konnten keine Parameter ausgemacht werden, welche eine Prognose des zu erwarteten Rückgangs der Gesamttumorlast zuließen. Mit der molekularen Aufarbeitung der Tumore, beispielsweise mittels Analyse von Tumormarkern, werden jedoch neue Möglichkeiten geschaffen die Tumore in neue Gruppen und Klassen zu unterteilen. Hierdurch wird wohlmöglich eine genauere Prognose zum Therapieansprechen ableitbar werden. Ein Beispiel hierfür wäre das, auf Bestrahlung und Chemotherapie, bessere Ansprechen eines HPV-induzierten Karzinoms (Preuss et al. 2011). Das Vorhandensein von Metastasen, das gehobene Alter, als auch das Überschreiten der 35cm3 Volumengrenze verringern alle die Überlebenswahrscheinlichkeit. Zusätzlich ist ein positiver Trend im Zusammenhang zwischen Metastasenhäufigkeit und Tumoroberfläche aber auch Oberflächen-Volumen-Verhältnis zu erkennen und sollte weiter untersucht werden. Ähnlich verhält es sich mit der Rezidivwahrscheinlichkeit bei steigendem Oberflächenvolumenverhältnis, auch hier zeigt sich ein positiver Trend welcher durch weitere Studien untersucht werden sollte. Zusätzlich konnte ich in meiner Studie zeigen, dass es für die Prognose bedeutsam ist, den Raucherstatus zu erheben. Raucher zeigten dabei eine statistisch signifikant kürzere TDT und somit ein schnelleres Tumorwachstum im Vergleich zu Nichtrauchern (p=0,008). Das ist dahingehend entscheidend, dass weiterhin nachgewiesen werden konnte, dass je kürzer die TDT ist, desto geringer ist die Überlebensrate (p=0,044). Hierdurch kann man ableiten, dass ein präventiver Faktor die strikte Nikotinkarenz ist. Praktische Schlussfolgerung Zusammenfassend muss man festhalten, dass in Bezug auf das Überleben eine Kombination aus verschiedenen Prognoseparametern wegweisend ist. Je mehr Parameter zusammenkommen, desto genauer kann eine Prognose getroffen werden. Hierbei ist insbesondere der Raucherstatus, die 35cm3 Volumengrenze und die TDT zu berücksichtigen. Weitere Studien in Bezug auf die Metastasenhäufigkeit bei größeren Tumoroberflächen sowie das Oberflächen-Volumen-Verhältnis, aber auch eine eventuell gehäufte Rezidivwahrscheinlichkeit bei steigendem Oberflächenvolumenverhältnis, sollten folgen um mögliche weitere Prognoseparameter zu identifizieren. Ein frühzeitiges Screening im Sinne einer Vorsorgeuntersuchung sollte bei Risikopatienten durch die Überprüfung des HPV-Status stattfinden. Hierdurch könnten maligne Entartungen frühzeitig entdeckt werden. Zusätzlich könnte der HPV-Status auch eine frühe gezielte Therapie ermöglichen, da HPV-induzierte Karzinome besser auf Bestrahlung und Chemotherapie ansprechen (Preuss 2011). Ein Zusammenhang zwischen Tumorlokalisation und der Häufigkeit einer PEG-Versorgung konnte ebenfalls dokumentiert werden. Dieses könnte dahingehen ein besonderer Screeningfaktor sein, um der Gefahr einer Gewichtsabnahme, im Extremfall einer Kachexie oder auch eines Wasting Syndroms, vorbeugen zu können. So kann die Rate an Komorbiditäten reduziert werden, welche laut Argiris mit einem Anteil von 21% zu einem Versterben führten (Argiris et al. 2004). Einen Einfluss auf die Lebensqualität zeigte sich bei Patienten mit PEG-Versorgung jedoch nicht. Nach Auswertung der CT-Bilder und der Untersuchung auf sämtliche mögliche Einflussgrößen (Kinetik, Volumen, Oberfläche, Metastasen, Lymphknotenbefall, Abstand zur Vena jugularis, Nekrosezonen) komme ich in meiner Studie zu dem Schluss, dass die Computertomographie kein Hilfsmittel sein kann um eine verlässliche Einschätzung über das Befinden der Patienten mit einem HNSCC zu geben. Auch im Hinblick auf die Umfragebögen hat sich gezeigt, dass die Lebensqualität der Patienten keine bekannte Einflussgröße hat. Weder das Alter, die Lokalisation, das Volumen, die Oberflächengröße, das Geschlecht noch das Tumorstadium konnten das Ergebnis der beiden Fragebögen, EAT-10 sowie QOL, beeinflussen. Auch eine Korrelation zwischen Gesamtüberleben und den Ergebnissen der Umfragebögen des QOL und EATs konnte nicht dokumentiert werden.2.1. Background and aims Head and neck squamous cell cancer is a major health risk due to its worldwide presence with a worldwide incidence of nearly 650.000 new patients and a mortality of around 330.000 in 2018 (Bray et al. 2018). A predictive marker of patients’ quality of life and survival could proof to be a valuable tool for its therapy. The devastating diagnosis and treatment of Head and Neck squamous cell carcinoma is a severe incision into quality of life and intense physiological and psychological burden for most patients. In this thesis analytical and statistical examination of two consecutive computer topographies as well as the QOL questionnaires were employed to pinpoint a turning point in the quality of life. The major goal of my thesis has been how quality of life is influenced by tumor disease and by that predict parameters which can influence the quality of live in a positive or negative way. Furthermore parameters that can influence overall survival were evaluated. 2.2. Method In my studies I included 50 consecutive patients with all UICC stages of HNSCC which had been treated with radiochemotherapy. All patients received an initial contrast agent supported computertomography as well as a planning CT scan in a standardized position for radiation after approximately two months. The comparison of the admission CT and irradiated area and therefore after chemotherapy allows further scientific analyses about tumor growth. The image processing program BIOMAS was used in the axial cross sections to sketch the outlines of the tumor mass and, if present, lymphnode metastasis and its necrotic zones. In addition to the computertomographic growth analysis, QOL and dysphagia questionnaires were answered by patients to find a correlation between tumor size and its restraint to patients subjective sensations. In an overall view of the data, the correlation between parameters of patients, therapy and tumor was analysed, e.g. UICC- and TNM classification, patients’ age, sex, type of chemotherapy and disease-free survival. 2.3. Results and observation In summary, the questionnaires are a valuable tool to make subjective emotions objectively comprehensible. However, this method has limitations. Even though all patients in my study have a head and neck tumor, it turned out that despite same localization of tumor mass or same UICC stage, the results of the questionnaires diverged greatly. One explanation is that one and the same event represents a different psychological burden to different persons. Some patients seem to have developed a better way of dealing with the disease and its side effects than others. Accordingly, a generally valid statement about the prognostic value of the questionnaires is missing due to the divergent evaluation of these patients. Therefore, future studies should include the life history of each individual. Multifactorial influences lead to a different value and evaluation system of each individual, which leads to different evaluation of the same events. In an event of quality of life changes all possibilities of diagnostics, screening methods and especially follow-ups should be used to evaluate and adapt possible therapy options. In numerous studies tumor volume is utilized for the choice of oncological therapy (Sorensen 2001). Upon evaluation of my data, the TDT ("tumor doubling time"), which indicates the time until doubling of the tumor volume in days, should be included. The sole measurement of tumor volume, under which the different volumes show the same prognoses, should not only determine the therapy concept and the treatment, but rather the therapy concept and the treatment due to the significant survival prognosis of the TDT. The circumferential limits of the data obtained in CT imaging are drawn manually, which results in examiner-specific variability. This variability can be reduced by computer-assisted measurement techniques. However, every automated process is susceptible to errors, which could be minimized with advancing technical possibilities. Sorensen et al. could show that a computer-aided planimetric technique, compared to an orthogonal diameter method, could reduce the measurement differences by the computer-aided method and that volume changes could be determined more accurately with the perimeter method. Investigator-specific variability could be reduced by a standardized measurement method (Sorensen 2001). In my study 38 out of 50 patients (76.0%) showed a regression of the total tumor load. On average, the total tumor load was reduced by 69.3%. In my cohort the therapy of head and neck tumors showed a response and thus a clear benefit of the therapy. No parameters were identified that allows prognosis of the expected decrease in the total tumor load. With the molecular processing of tumors, for example by analyzing tumor markers, new possibilities are created to divide the tumors into new groups and classes. This will probably make it possible to derive a more accurate prognosis of the response to therapy. For example HPV-induced carcinomas show a better response to radiation and chemotherapy than non-HPV-induced carcinomas and therefore should be treated differently (Preuss 2011). The presence of metastases, elevated age and exceeding the 35cm3 volume limit all reduce the probability of survival. In addition, a positive trend in the relationship between metastasis frequency and tumor surface as well as surface-to-volume ratio can be observed and should be investigated. The same applies to the probability of recurrence when the surface volume ratio increases. In this study I was able to show the importance for the prognosis to determine the smoker status. Smokers showed significantly shorter TDT and thus faster tumor growth compared to non-smokers (p=0.008). This is crucial because a shorter TDT equals a reduced survival rate (p=0.044). This makes it possible to deduce that strict nicotine abstinence is a preventive factor. 2.4. Conclusion In summary, a combination of different prognostic parameters can indicate survival tendencies in patients suffering from head and neck squamous cell tumors. Additional prognostic parameters allow for increased prognostic power, especially smoking status, the 35 volume threshold and the TDT should be included. Further studies in regard to metastasis frequency in increased tumor surfaces as well as the surface-volume ratio itself and the probably increased relapse frequency in an increased surface-volume ratio should be examined to identify possible additional prognostic parameters. An early screening in the sense of a preventive examination should take place in risk patients by checking the HPV status. Malignant degenerations could thus be detected at an early stage. In addition, certainty about the HPV status could also enable early targeted therapy, as HPV-induced carcinomas respond better to radiation and chemotherapy (Preuss 2011). A correlation between tumor localization and the frequency of PEG treatment could also been shown. This could be a special screening factor to prevent the risk of weight loss and in extreme cases of cachexia or wasting syndrome. In this way, the rate of comorbidities, which according to Argiris led to a death rate of 21%, can be reduced (Argiris 2004). However, it is shown that there was no influence on the quality of life in patients with PEG supply. After evaluating the CT images and examining all possible influencing variables (kinetics, volume, surface area, metastases, lymph node infestation, distance to the jugular vein, necrosis zones), I come to the conclusion that computed tomography cannot be an aid to give a reliable assessment of the patients' QOL affected with HNSCC. Also with regard to the survey questionnaires it was shown that the QOL has no known influencing factor. Neither age, localization, volume, surface, gender nor tumor stage could influence the results of the two questionnaires, EAT-10 and QOL. A correlation between overall survival and the results of the QOL and EAT questionnaires could not be documented