Commentary Commentaire Glutamate and dopamine components in schizophrenia

143 The treatment of schizophrenia for the last half century has been with dopamine (DA) D 2 receptor blockers, implicating a hyperdopamine basis for psychosis. However, a 2007 report found that the glutamate agonist LY404039 was effective in schizophrenia, suggesting a hypoglutamate state for the illness. Although phencyclidine psychosis also supports a hypoglutamate cause, assessing the basic and clinical findings shows that phencyclidine has DA D 2 agonist actions as well. Accurate Dreiding models of phencyclidine and the LY glutamate agonists precisely fit the known tetrahedral model of the D 2 receptor that accommodates all DA agonists. A further view is that metabotropic glutamate agonists also exert D 2 agonism, and their antipsychotic doses (about 100 mg/d) are predicted by their dissociation constants (about 20 nM) for D 2 . Hence, the clinical antipsychotic action of a glutamate agonist may depend on its ability to interfere with DA neurotransmission by its DA partial agonism. Depuis un demi-siècle, on traite la schizophrénie au moyen de bloqueurs des récepteurs dopaminergiques D 2 sur la base des fondements hyperdopaminergiques de la psychose. Or, un rapport de 2007 a révélé que l'agoniste du glutamate LY404039 était efficace dans la schizophrénie, évoquant le rôle possible d'un déficit en glutamate dans la maladie. Bien que la psychose liée à la phencyclidine étaye également le rôle étiologique du déficit en glutamate, l'analyse des fondements et des signes cliniques révèle que la phencyclidine exerce également des actions dopaminergiques D 2 agonistes. Des modèles de Dreiding précis de la phencyclidine et des agonistes du glutamate LY correspondent étroitement au modèle tétraédrique connu du récepteur D 2 , qui concorde avec tous les agonistes dopaminergiques. Selon une autre hypothèse, les agonistes métabotropiques du glutamate exercent aussi un agonisme D 2 et leurs doses antipsychotiques (environ 100 mg/j) sont estimées en fonction de leurs constantes de dissociation (environ 20 nM) pour le D 2 . Ainsi, l'action antipsychotique clinique de l'agoniste du glutamate pourrait dépendre de sa capacité d'interférer avec la neurotransmission de la dopamine par l'entremise de son action dopaminergique agoniste partielle