Papel de la ruta de P38MAPK en modelos de patología sarcomatoide: implicaciones en la biología tumoral y terapia

El sarcoma es un tipo de cáncer que se desarrolla en ciertos tejidos como los huesos o los músculos. Aproximadamente el 1% de los tumores en adultos y entre el 15 y el 20% de los tumores infantiles son sarcomas. Sin embargo, los protocolos de diagnóstico y las terapias disponibles carecen de eficacia en muchos casos. Por lo tanto, es necesario realizar más estudios para desarrollar terapias más precisas sin efectos secundarios no deseados, sobre todo si pensamos en la repercusión social debido a la alta prevalencia del sarcoma en grupos especialmente vulnerables como los niños y adolescentes. La señalización celular controlada por MAPKs ha estado implicada en el cáncer y su terapia casi desde su descubrimiento. El objetivo principal de esta tesis doctoral es estudiar el papel de la ruta de señalización de p38MAPK en diversos aspectos de la patología del sarcoma, desde los efectos en la biología tumoral hasta la respuesta a la quimio/radioterapia. Para ello, hemos establecido sarcomas in vivo en un modelo de ratón C57BL/6J mediante una inyección intramuscular del carcinógeno 3MC, del que posteriormente hemos derivado líneas celulares. La caracterización inmunohistoquímica realizada mostró que los tumores obtenidos son sarcomas pleomórficos indiferenciados consistentes con un leiomiosarcoma en patología humana. Al utilizar estas líneas celulares de ratón, así como líneas celulares derivadas de sarcomas humanos, observamos que la falta de p38α modula negativamente la formación de tumores en los ensayos de xenotrsplante. Nuestros resultados también mostraron que la ausencia de p38α correlaciona con un comportamiento resistente en respuesta a la gemcitabina a través de un bloqueo en la respuesta a la apoptosis. Finalmente, hemos concluido que el efecto radiosensibilizador asociado a la gemcitabina se debe a p38β y no a p38α. Por lo tanto, todas las evidencias apoyan el papel definitivo de la ruta de señalización de p38MAPK, siendo clave en la biología del sarcoma y en la respuesta terapéutica a la gemcitabina, en la que la ablación de la vía de p38MAPK parece ser un mecanismo clave que aún necesita ser investigado más profundamente para su uso clínico futuro. En resumen, el proyecto actual nos ha permitido determinar la implicación de la ruta de p38MAPK en el desarrollo del sarcoma y su terapia y proponer que la caracterización de las alteraciones de esta vía de señalización puede ayudar a desarrollar nuevos biomarcadores y terapias individualizadas más eficaces