El canal Girk en modelos murinos de enfermedad de Alzheimer: estudio molecular, electrofisiológico y comportamental

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia entre las personas de edad avanzada. Evidencias recientes señalan que esta enfermedad neurodegenerativa comienza con un deterioro cognitivo leve debido, en gran parte, a la acción de oligómeros solubles del péptido β-amiloide (Aβ) en el hipocampo y otras regiones corticales. El Aβ provoca un aumento de la excitabilidad neuronal producido por una disfunción entre los sistemas de neurotransmisión excitatorios e inhibitorios. En este sentido, los canales de potasio acoplados a proteínas G (GirK) pueden constituir una buena diana para contrarrestar la hiperexcitabilidad medida por Aβ, ya que regulan la excitabilidad neuronal mediante hiperpolarización. Con el objeto de desarrollar esta hipótesis, en esta tesis doctoral se planteó estudiar si la activación de los canales GirK puede ser suficiente para contrarrestar los déficits cognitivos observados en la EA. Para ello se moduló farmacológicamente la actividad del canal GirK en un modelo de amiloidosis focal en el hipocampo dorsal del ratón. Por otra parte, se estudió el efecto sobre la expresión de los canales GirK, en un modelo transgénico de EA, de la acumulación de Aβ por la edad y del entrenamiento en tarea de aprendizaje dependiente de hipocampo. Para ello se ha utilizado una aproximación multidisciplinar con distintos modelos. En concreto, en el modelo agudo se utilizaron ratones implantados crónicamente con electrodos en el hipocampo dorsal, y cánula guía intracerebroventricular. Con ello se consiguió estudiar el efecto de la modulación farmacológica de la actividad del canal GirK a nivel comportamental, electrofisiológico y molecular, en un modelo de etapas tempranas de EA. Para finalizar, se estudió el efecto del genotipo, de la edad y del entrenamiento en una tarea de aprendizaje espacial sobre la expresión de los canales GirK en el modelo transgénico de EA, APPSw,Ind (línea J9). Nuestros datos revelan que la modulación farmacológica del canal GirK provoca alteraciones electrofisiológicas acompañadas de déficits de aprendizaje y memoria. Sin embargo, la activación del canal GirK en el modelo de etapas tempranas de EA es capaz de revertir las alteraciones sinápticas y los déficits cognitivos inducidos por Aβ. En el modelo transgénico de EA, el genotipo y la edad generan variaciones en la expresión de los canales GirK que pueden ser revertidas con el entrenamiento en una tarea de aprendizaje espacial. En conjunto, estos datos sugieren que los canales GirK son necesarios para una actividad hipocampal adecuada y para que los procesos de aprendizaje y memoria dependientes de hipocampo, tengan lugar correctamente. Además, el aumento de la actividad de los canales GirK puede ser una herramienta terapéutica prometedora para la mejora de los déficits cognitivos observados en modelos murinos de EA