Fatores imunogenéticos e suscetibilidade para a psoríase: um estudo caso-controlo numa população portuguesa

Dissertação de Mestrado em Genética Molecular Comparativa e TecnológicaA Psoríase (Ps) é uma doença crónica inflamatória, com manifestações características na pele, que afeta cerca de 2 a 3% da população mundial. É de etiologia desconhecida, mas sabe-se que múltiplos fatores genéticos, imunológicos e ambientais contribuem para a sua patofisiologia. Caracteriza-se por hiperproliferação da epiderme, diferenciação anormal dos queratinócitos, angiogénese com dilatação dos vasos sanguíneos e expansão e ativação de células TH1, TH17 e TH22, acompanhada da produção das citocinas correspondentes. O avanço nas técnicas de genotipagem e o aumento dos estudos de associação, têm permitido a identificação de vários genes de suscetibilidade. Para além disto os doentes psoriáticos parecem ter um risco aumentado de desenvolver algumas co-morbilidades, o que poderá ser explicado pela partilha de características genéticas, mecanismos imunológicos comuns, toxicidade relacionada com o tratamento e carga psicológica da doença. Neste estudo, pretendeu-se aprofundar os conhecimentos sobre esta patologia e algumas co-morbilidades associadas (Obesidade, Diabetes Mellitus 2, Hipertensão, Dislipidemia), pelo que foram analisados vários polimorfismos localizados em genes com potencial papel na patofisiologia da psoríase e das suas co-morbilidades, incluindo fatores pró e anti-inflamatórios, angiogénicos e imunorreguladores. Estudou-se também a influência da Apolipoproteína E no perfil lipídico dos doentes com psoríase. Estudou-se um grupo de doentes com Psoríase em placas grave e uma população controlo representativa do Norte de Portugal. A genotipagem foi efetuada através das técnicas de PCR-RFLP e iPLEX MassARRAY. Observou-se uma associação entre os alelos rs1799964C e rs2167270A e os genótipos rs1799964CC e rs2167270AA do gene do TNF-α e da Leptina, respetivamente, com a psoríase. O alelo rs3025039T e o genótipo rs3025039CT do gene VEGFA e a isoforma ε4 da ApoE mostraram também estar associados a um maior risco de desenvolver esta patologia. O alelo ε2 parece influenciar os níveis de LDL em doentes psoriáticos. Neste estudo demonstrou-se ainda associação entre a obesidade e um polimorfismo rs699947 (VEGFA) e entre a diabetes mellitus tipo 2 com o polimorfismo rs2069840 (IL-6). Assim, o TNF-α, a leptina, o VEGFA e a ApoE poderão contribuir para a patofisiologia da psoríase e suas co-morbilidades. Considerando as múltiplas funções destas proteínas é possível que estas atuem no sentido de estimular e regular a produção citocinas inflamatórias, facilitar a infiltração de linfócitos T e consequente amplificação da resposta imune. De modo a esclarecer as evidências observadas, seria importante replicar este estudo noutras populações e em cohorts mais alargados. Para uma melhor compreensão do impacto patofisiológico destes polimorfismos genéticos na psoríase, serão necessários estudos funcionais adicionais.Psoriasis (Ps) is a chronic inflammatory disease with characteristic skin manifestations, affecting 2-3% of the world population. Its aetiology is unknown, but it is accepted that the disease results from the interaction of multiple genetic, immunological and environmental factors. Psoriasis is characterized by epidermal hyper proliferation, abnormal keratinocyte differentiation, angiogenesis with dilated blood vessels and activation of TH1, TH17 and TH22 immunological responses with the production of the corresponding cytokines. Advances in genotyping techniques and the large number of association studies have allowed the identification of several susceptibility genes. In addition the psoriatic patients appear to have an increased risk to develop some co-morbidities, which may be explained by shared genetic features, common immunologic mechanisms, treatment-related toxicity and psychological burden. The aim of this study was to contribute to a better knowledge of the pathophysiological mechanisms of psoriasis and some associated co-morbidities (obesity, diabetes mellitus 2, Hypertension, Dyslipidemia). We analyzed several polymorphisms in genes with potential role in these mechanisms, including pro-and anti-inflammatory, immunoregulatory and angiogenic factors. We also studied the influence of Apolipoprotein E on the lipid profile of patients with psoriasis. A group of patients with severe plaque psoriasis and a representative control population of Northern Portugal were studied. Genotyping was performed by PCRRFLP and Iplex MassARRAY methodologies. We observed an association between rs1799964C and rs2167270A alleles and rs2167270AA rs1799964CC genotypes in TNF-α and leptin genes, respectively, with psoriasis. The rs3025039T allele and the rs3025039CT genotype (VEGFA) and ApoE ε4 isoform were also associated with an increased risk of developing this pathology. The ApoE ε2 isoform appears to influence LDL levels in psoriatic patients. In this study an association between obesity and rs699947 (VEGFA), and between type 2 diabetes mellitus with the rs2069840 polymorphism (IL-6) was also observed. These results demonstrated that TNF-α, leptin, VEGFA and ApoE may contribute to psoriasis pathophysiology and its comorbidities. These proteins can stimulate and regulate the inflammatory cytokines production, infiltration of T lymphocytes resulting in the subsequent exacerbation of the immune response. It would be important to replicate this study in other populations and with broader cohorts. Furthermore, for a better understanding of the impact of these genetic factors in pathophysiological mechanisms of psoriasis, additional functional studies will be necessary