Planejamento, síntese e avaliação imunossupressora e anti-inflamatória de derivados antraquinônicos

Anthraquinone is an important class of organic compounds due to their common occurrence in nature, as well as being versatile in the preparation of novel bioactive compounds. This can be confirmed by the large number of molecules synthesized each year containing this group, emphasizing compounds with immunosuppressive, antitumor and anti-inflammatory activity. This work describes the synthesis of amines, amides, ethers and amino alcohols derived from anthraquinones such as 1,4-diaminoanthraquinone, 1,4-dihydroxianthraquinone and 1-5-dihydroxi-4,8-diaminoanthraquinone using mitoxantrone as a prototype compound. Two series were obtained by O-alkylation reaction of 1,4-dihydroxianthraquinona with subsequent replacement of the leaving group or the same group attached to the alkyl-anthraquinone ring with different amino alcohols or amines. A third series of compounds was obtained by preparing two reactive intermediate "leucoquinizarim" and subsequent condensation to various amino-alcohols. The fourth and fifth series reports the synthesis of different compounds from the 1,4-diaminoanthraquinones as monoamides, diamides and amino alcohols, via condensation with coupling reagents, acyl chloride and epoxide opening, respectively. After purification and characterization of the compounds though the usual spectroscopic methods (1H and 13C NMR, Infrared and mass spectra) their immunosuppressive, anti-inflammatory and cytotoxic properties were evaluated in vitro and the most active substances are being evaluated and check the action in the modulation of the in vivo immune response of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). In general, structural modifications proposed in this set of molecules showed a decrease in inflammation by reducing the production of NO, which is an improvement compared to the mitoxantrone, besides presenting inhibition of inflammatory mediators (TNF-α and IL-1β), suggesting an immunosuppressive character.As antraquinonas constituem uma importante classe de compostos orgânicos, devido a sua ocorrência na natureza e por serem versáteis na preparação de novos compostos bioativos. Tal fato pode ser confirmado pelo grande número de moléculas sintetizadas a cada ano pertencentes a essa classe, dando destaque aos compostos com atividade antitumoral, antiinflamatória e imunossupressora. Neste trabalho são descritas as sínteses de aminas, amidas, éteres e amino-álcoois a partir das antraquinonas 1,4-diaminoantraquinona, 1,4-diidroxiantraquinona e 1,5-diamino-4,8-diidroxiantraquinona, usando a mitoxantrona como composto protótipo. Duas séries foram obtidas por reação de O-alquilação da 1,4-diidroxiantraquinona com posterior substituição do grupo abandonador presente no grupo alquila ou mesmo dos grupos O-alquila ligados ao anel antraquinônico por diferentes aminas ou amino-álcoois. Uma terceira série de compostos foi obtida através da preparação de dois intermediários reativos “leucoquinizarim” e sua posterior condensação com diferentes amino-álcoois. As quarta e quinta séries tratam da síntese de diferentes compostos a partir da 1,4-diaminoantraquinona como monoamidas, diamidas e amino-álcoois, via condensação empregando reagentes de acoplamento, cloreto de acila e abertura de epóxido, respectivamente. Após a purificação e caracterização dos compostos através de métodos espectroscópicos usuais (RMN de 1H e de 13C, infravermelho e massas) suas propriedades citotóxicas, antiinflamatória e imunossupressora foram avaliadas in vitro e as substâncias mais ativas estão sendo avaliadas quanto a sua atividade frente à modulação da resposta imune in vivo no modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE). Em geral, as modificações estruturais propostas neste conjunto de moléculas apresentaram uma diminuição no processo inflamatório através da diminuição na produção de NO, que é uma melhoria quando comparado com a mitoxantrona, além de apresentarem inibição de mediadores inflamatórios (TNF-α e IL-1β), sugerindo um caráter imunossupressor.FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerai