Die Induktion von Interleukin-10 in humanen T-Helfer-Zellen und seine transkriptionelle Regulation

Die Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 von Th-Zellen ist ein wesentlicher Mechanismus zur Regulation von Immunantworten. Hierbei können professionelle regulatorische T-Zellen suppressive Funktionen übernehmen oder IL-10-produzierende Th-Zellen sich selber regulieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Stimulation mit den Zytokinen IFN-α, IL-6 und IL-21 über den Transkriptionsfaktor STAT3 sowie die Aktivierung des Notch-Signalweges über den Liganden DLL4 in naiven Th-Zellen und allen wesentlichen Th-Subpopulationen (Th1, Th2, Th17 und Th1/17) eine massive IL-10-Produktion induzieren kann – unabhängig von der Fähigkeit Th-Effektorzytokine zu produzieren. Damit stellt die IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4-Modulation einen generellen und optimierten Mechanismus der IL-10-Induktion in Th-Zellen dar. Die Untersuchung der transkriptionellen Regulation erbrachte, dass subpopulationsübergreifend die Transkriptionsfaktoren c-Maf und Blimp-1 notwendig sind für die IL-10-Produktion in humanen Th-Zellen. Der Vergleich der Th-Subpopulationen zeigte, dass Th1/17-Zellen eine verringerte Fähigkeit zur IFN α/IL-6/IL-21/DLL4-vermittelten IL-10-Produktion aufweisen. Komplette memory Th-Zellen von CED-Patienten haben gleichzeitig mehr Th1/17-Zellen im peripheren Blut als gesunde Spender. Diese Th1/17-Zellen wiederum produzieren nach IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4-Modulation noch weniger IL-10 als ihre Pendants in gesunden Spendern und haben gleichzeitig einen Blimp-1-Defekt. Offenbar liegt in CED-Patienten eine eingeschränkte Selbstregulationsfähigkeit in Th-Zellen vor, wobei ein Defekt in der IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4-induzierten Blimp-1-Expression ein Grund dafür sein könnte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Modulation mit IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4 keine wesentliche Inhibition der inflammatorischen Effektorfunktionen erkennen lässt, sondern eher die zusätzliche Induktion von IL-10 und anderen anti-inflammatorischen Eigenschaften. Daher beschreibt die IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4-Modulation vielmehr die Fähigkeit zur Selbstregulation von Th-Zellen, die in CED-Patienten beeinträchtigt zu sein scheint