Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade em crianças muito prematuras e/ou com muito baixo peso ao nascer : avaliação da prevalência e desenvolvimento de uma calculadora de risco

A incidência de nascimento prematuro e de baixo peso ao nascer permanece alta em todo o mundo. Além de uma alta taxa de mortalidade, os sobreviventes podem enfrentar muitas morbidades ao longo da vida, como transtornos motores, sensoriais, cognitivos e psiquiátricos, especialmente os recém-nascidos muito prematuros (MP) e os de muito baixo peso (MBPN). O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH), um transtorno psiquiátrico com alta prevalência, morbidade e custos em saúde, é um dos problemas do neurodesenvolvimento mais comuns descritos nessa população. Embora os recém-nascidos MP/MBPN pareçam ter maior risco futuro de TDAH, a magnitude desse risco não está bem definida. Além disso, vários fatores de risco pré-natais e neonatais podem desempenhar um papel significativo na associação ou etiologia do TDAH em indivíduos MP/MBPN. O objetivo desta tese de doutorado é de revisar sistematicamente e meta-analisar o risco de indivíduos MP/MBPN de desenvolver tanto TDAH como apresentarem uma sintomatologia dimensional do transtorno em comparação com controles com idade e/ou peso de nascimento normais. Buscou-se também desenvolver um modelo preditivo multivariável e criar uma calculadora de risco individualizada para ajudar os médicos a identificar, entre os recém-nascidos MP/MBPN, aqueles com maior probabilidade de ter TDAH no futuro usando preditores rotineiramente coletados nas unidades de terapia intensiva neonatal. No primeiro artigo, em uma revisão sistemática e meta-análise de doze estudos (n=1.787), mostrou-se que tanto os sujeitos MP/MBPN quanto os extremamente prematuros/extremamente baixo peso ao nascer (EP/EBPN) apresentam maior risco de TDAH [Razão de Chances (RC): 3,04; IC 95%, 2,19–4,21]. As análises de subgrupos demonstraram que, quanto mais extremos os casos, maiores as RC (MP/MBPN, RC: 2,25; IC 95%, 1,56–3,26; EP/EBPN, RC: 4,05; IC 95%, 2,38–6,87). Concluímos que os indivíduos MP/MBPN têm um risco aumentado de diagnóstico de TDAH em comparação com os controles, e esses achados são ainda mais fortes no grupo EP/EBPN. Por fim, no segundo artigo, construímos um escore de risco e uma calculadora de risco para o TDAH, com base em sete fatores de risco avaliados em uma coorte clínica de 104 crianças MP/MBPN (sepse tardia confirmada por hemocultura, enterocolite necrosante, convulsões neonatais, leucomalácia periventricular, síndrome do desconforto respiratório, tempo de internação e número total de sintomas de TDAH da mãe). A calculadora, disponível em https://jscalc.io/calc/unaQG5TuvzVzuzmV, apresentou bons parâmetros de desempenho e é uma ferramenta clínica prática potencial para a identificação precoce de crianças MP/MBPN com alto risco de diagnóstico futuro de TDAH. A presente tese de doutorado trouxe elementos para o dimensionamento da associação entre MP/MBPN e TDAH e constatou quais fatores de risco podem predizer um futuro diagnóstico de TDAH.The incidence of preterm birth and low birth weight remains high worldwide. Besides a high mortality rate, survivors can face many lifelong morbidities, such as motor, sensorial, cognitive, and psychiatric disorders, especially very preterm (VP) and very low birth weight (VLBW) newborns. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), a psychiatric disorder with high prevalence, morbidity, and health costs, is one of the most common neurodevelopmental disorders described in this population. Although VP/VLBW newborns seem to have a higher risk of later ADHD, the magnitude of the risk is not well-defined. Also, several pre-/perinatal risk factors may play a significant role in the association or etiology of ADHD in VP/VLBW individuals. The purpose of this doctoral thesis was to systematically review and meta-analyze the risk of VP/VLBW individuals to develop ADHD categorical diagnosis/dimensional symptomatology compared to controls with normal birth age and/or weight. In addition, we sought to develop a multivariable predictive model and to build an individualized risk calculator to help clinicians to identify, among VP/VLBW newborns, those who are most likely to have ADHD in the future using predictors that are routinely collected in neonatal intensive care unit setting. In the first article, in a systematic review and meta-analysis of twelve studies (n=1,787), we showed that both VP/VLBW and extremely preterm/extremely low birth weight (EP/ELBW) subjects have a higher risk of developing ADHD [odds ratio (OR): 3.04; 95% CI, 2.19–4.21]. Subgroup analyses demonstrated that the more extreme the cases, the higher the ORs (VP/VLBW, OR: 2.25; 95% CI, 1.56–3.26; EP/ELBW, OR: 4.05; 95% CI, 2.38–6.87). We concluded that VP/VLBW subjects have an increased risk of ADHD diagnosis compared to controls and these findings are even stronger in the EP/ELBW group. Finally, in the second article, we built a risk score and a risk calculator for ADHD based on seven risk factors assessed in a clinical cohort of 104 VP/VLBW children (late-onset sepsis confirmed by blood culture, necrotizing enterocolitis, neonatal seizures, periventricular leukomalacia, respiratory distress syndrome, length of hospital stay and total number of maternal ADHD symptoms). The calculator, available at https://jscalc.io/calc/unaQG5TuvzVzuzmV, showed good performance parameters and is a potential practical clinical tool for early identification of VP/VLBW children at high risk of future ADHD diagnosis. The present doctoral thesis shed light on the magnitude of the association between VP/VLBW children and ADHD and found which risk factors can predict future ADHD diagnosis