Avaliação abrangente da doença de Gaucher: da infiltração da medula óssea ao tratamento com alfataglicerase

Introdução: A Doença de Gaucher (DG) é uma das doenças lisossômicas mais prevalentes no mundo, com média de incidência de 1/40.000 nascidos vivos. Variantes patogênicas no gene GBA1 causam atividade deficiente da glicocerebrosidase, o que resulta em acúmulo de glicocerebrosídeos em macrófagos, que se tornam ativados, liberando diversas citocinas sistematicamente, culminando com os achados fenotípicos da DG (hepatoesplenomegalia, citopenias, dor e crises ósseas agudas). A doença pode ser classificada em 3 subtipos clínicos de acordo com o acometimento neurológico e a progressão da doença, que variam de morte intra-útero até pacientes oligossintomáticos. A DG é tratada com terapia de reposição enzimática (TRE) ou com terapia de redução do substrato. Existem 3 enzimas disponíveis no mercado para TRE, a imiglucerase, produzida em células de ovário de hamster chinês (a mais longo tempo no mercado), a alfavelaglicerase, produzida em células humanas, e a alfataliglicerase, produzida a partir de células vegetais. A partir de 2014, a alfataliglicerase foi reconhecida como a enzima de primeira linha de tratamento para pacientes com DG tipos 1 e 3 no Brasil. Sua efetividade e segurança foram avaliadas apenas em ensaios clínicos fora do Brasil, ou em estudo brasileiro de apenas 3,5 anos de seguimento, limitado em relação a dados de efetividade e principalmente de segurança. O acometimento ósseo da DG ocorre devido à infiltração das células de Gaucher (macrófagos ativados) na medula óssea dos pacientes. Tal infiltração gera uma diferença na pressão intramedular e na vascularização local que culmina com a substituição da medula óssea por células de Gaucher, com o aumento da probabilidade de eventos isquêmicos ósseos, remodelamento ósseo e complicações crônicas de morfologia óssea e de lesão articular. Esta infiltração pode ser avaliada semiquantitativamente através de escore calculado por ressonância magnética de coluna lombar e fêmures, o escore Bone Marrow Burden. Objetivos: Caracterizar a coorte de pacientes com Doença de Gaucher do Rio Grande do Sul em relação à infiltração da medula óssea e ao uso da alfataliglicerase. Métodos: O estudo foi realizado em duas etapas. Etapa 1: vinte e cinco pacientes do Centro de Referência em DG do Rio Grande do Sul realizaram ressonâncias magnéticas a 10 cada 2 anos durante 6 anos de estudo para cálculo do BMB. Etapa 2: dezoito pacientes em uso de alfataliglicerase, do mesmo Centro, foram seguidos durante 6 anos, e dados de eficácia (parâmetros hematológicos, viscerais e ósseos) e de segurança (registro de qualquer tipo de eventos adversos durante os 6 anos de tratamento) foram avaliados. Resultados: Em relação à Etapa 1, os resultados estão descritos nos artigos 1 e 2: todos os pacientes apresentaram algum grau de envolvimento ósseo, e esta infiltração se reduz nos primeiros 5 anos de tratamento com TRE, e, após, mantém-se estável, conforme avaliação por BMB. Além disso, o genótipo do gene GBA1 de duas irmãs com DG tipo 1 E349K/S366N foi associado a envolvimento ósseo grave e à doença visceral e hematológica brandas. Em relação à Etapa 2, os resultados estão descritos nos artigos 3 e 4: todos os parâmetros de eficácia mantiveram-se estáveis ou melhoraram durante os 6 anos do estudo. Nove (50%) pacientes apresentaram efeitos adversos durante o tratamento com alfataliglicerase, sendo que, destes, 7 foram considerados relacionados à TRE. A TRE com alfataliglicerase mostrou-se segura e eficaz também durante a gestação e lactação em nossa coorte.Discussão e conclusões: A enzima alfataliglicerase mostrou ser eficaz e segura durante o período do estudo, sendo observado apenas aumento da taxa de eventos adversos quando comparado a estudos prévios, mostrando ser uma boa opção como primeira linha de tratamento para pacientes com DG, inclusive durante os períodos de gestação e amamentação. Em relação ao acometimento ósseo, a infiltração medular se comportou como reportado em único estudo prévio, sendo que a taxa de redução do escore por ano durante os primeiros 5 anos de tratamento, em nossa amostra, foi maior do que em estudo prévio. Recomenda-se, portanto, a realização assistencial do escore BMB após 5 anos de TRE apenas para pacientes não aderentes ou para pacientes com sintomas ósseos agudos. Introduction: Gaucher disease (GD) is one of the most common lysosomal disorders, with an overall frequency of 1 in 40,000 live births worldwide; it is caused by deficient activity of lysosomal glucocerebrosidase, the enzyme encoded by the GBA1 gene, which leads to a build-up of glucocerebroside in macrophages. This, in turn, causes macrophage malfunction and shifts their immunological activation profile, ultimately leading to symptoms such as hepatosplenomegaly, thrombocytopenia, osteonecrosis, and, in some patients, neurological deficits. GD is categorized into three types according to the extent of neurological involvement, and may vary from perinatal death to asymptomatic patients. GD can be treated either with enzyme replacement therapy or with substrate reduction therapy. There are three recombinant enzymes available for clinical use: imiglucerase, which is produced from Chinese hamster ovaries cells (the one with the longest time in the market); velaglucerase alfa, derived from human cells; and taliglucerase alfa, which is produced from carrot cells. Since 2014, taliglucerase alfa became the first option of treatment for GD types 1 and 3 in Brazil. Its safety and efficacy have been evaluated previously by only foreign clinical trials, and from only one study in a Brazilian population, in which patients were follow-up for 3.5 years and limited data regarding safety and efficacy were available. Bone involvement on GD occurs because of Gaucher cells infiltration in the bone marrow. This, in turn, creates a change in the intramedullary tension and vascularization, culminating in substitution from bone marrow to Gaucher cells and increasing the probability of ischemic events, bone remodeling and chronic complications involving bone morphology and articular lesions. This infiltration may be measured semiquantitatively through femur and lumbar spine MRI, which is the Bone Marrow Burden score (BMB). Objectives: To characterize the Rio Grande do Sul cohort of GD patients regarding bone marrow infiltration and treatment with taliglucerase alfa. Methods: This study was performed in two phases. Phase 1: twenty five patients from the Reference Center of Rio Grande do Sul for GD were enrolled to perform MRIs every other year during 6 years, for BMB score. Phase 2: eighteen patients in ERT with taliglucerase alfa from the same Center were followed-up for 6 years, and data regarding efficacy (hematological, visceral and bone 12 parameters) and safety (registry of any kind of adverse events during follow-up) were analyzed. Results: regarding Phase 1, the results are described in articles 1 and 2: all the evaluated patients presented some degree of bone marrow involvement with the infiltration decreasing only during the first five years of treatment. After this period, the score remained stable. Also, the E349K/S366N GBA1 genotype of two sisters with GD type 1 was associated with severe bone involvement and mild visceral and hematological involvement. Regarding Phase 2, results are described in articles 3 and 4: all the parameters of interest remained stable or improved during the study period. Nine (50%) patients presented adverse effects during ERT with taliglucerase alfa; out of these, 7 were considered related to ERT. ERT with taliglicerase alfa also seems to be safe and effective during pregnancy and lactation periods. Discussion and conclusions: Taliglucerase alfa has demonstrated to be effective and safe during the study period, even though we did see a higher rate of adverse events in our cohort when compared to the previous studies. Based in our findings, ERT with taliglucerase alfa is an effective and safe approach for treatment of patients with GD, even during pregnancy and lactation periods. Regarding bone involvement, medullary infiltration has evolved as reported in a single previous study; although, in our study, the rate of the BMB decrease per year during the first 5 years of ERT was higher than in the previous study. We believe that MRI for BMB measurement should only be performed after 5 years of treatment in non-adherent or in patients who present with acute skeletal symptoms