RESPUESTA BIOLÓGICA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA

El cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres españolas. Sin embargo, la mortalidad de esta enfermedad presenta una tendencia a la disminución debido fundamentalmente a un diagnóstico precoz por los métodos de cribado y a un mejor manejo terapéutico de las pacientes mediante una atención multidisciplinar. El tratamiento conservador de la mama junto con radioterapia es en la actualidad de elección en la mayoría de las pacientes. La radioterapia externa constituye el tratamiento más ampliamente aceptado e impacta tanto en el control local como en la supervivencia. Sin embargo, la tendencia actual consiste en utilizar técnicas de irradiación parcial acelerada, entre las que destaca la radioterapia intraoperatoria (RIO), permitiendo utilizar dosis superiores y reduciendo la duración del tratamiento. Estudios recientes sostienen que la RIO, además de esterilizar el lecho tumoral de células cancerígenas, puede afectar a la cinética de crecimiento de dichas células modificando el microambiente tumoral, y compensar el efecto favorecedor del desarrollo del tumor que supone la propia cirugía, induciendo los mecanismos de respuesta del sistema inmunológico. Además, al aplicarse de forma intraoperatoria, ofrece la posibilidad de estudiar este efecto en humanos sin intervalo libre de tratamiento. El efecto que tanto la cirugía como las nuevas terapias, entre las que se encuentra la RIO, tienen sobre el desarrollo del tumor, continúan siendo hoy en día objeto de estudio.La hipótesis de nuestro estudio plantea que la RIO tras cirugía conservadora de cáncer de mama podría, además de esterilizar de células cancerígenas el lecho tumoral, alterar el microambiente del mismo, compensando el efecto de la agresión quirúrgica y favoreciendo los mecanismos de respuesta frente al tumor a través del sistema inmunológico.Para ello, basándonos en estudios previos sobre el conocimiento de la radiobiología tumoral, se determinaron los objetivos del proyecto y se llevó a cabo la cuantificación en suero y drenaje quirúrgico de proteínas involucradas en la cinética de crecimiento de las células tumorales de cáncer de mama (IL1β, IL6, IL8, CXCL10, TGF-β, TNF- α) en pacientes a las que se les ha realizado cirugía conservadora asociada a RIO en comparación con aquellas que recibirán radioterapia externa según terapia convencional en lugar de RIO.Por otra parte, la mayoría de los estudios coinciden en que la complicación más frecuente tras la aplicación de la RIO es la fibrosis, por lo que se hace mandatorio identificar marcadores que nos ayuden a predecirla. Diferentes autores señalan a TGF-β como el componente regulador principal desde fases iniciales de la fibrosis relacionada con la radiación, siendo activo tanto en suero como en drenaje quirúrgico de las pacientes. En este sentido, se formuló nuestro objetivo secundario consistente en valorar si niveles elevados de TGF-β en suero y drenaje quirúrgico después de la cirugía conservadora asociada a RIO en pacientes con cáncer de mama podría servir como marcador temprano del desarrollo de fibrosis.Se trata de un estudio prospectivo multicéntrico dividido en dos grupos comparativos con casos consecutivos de las pacientes a las que se les ha sometido a una cirugía conservadora por cáncer de mama asociada o no a RIO. Para evaluar la relación de la RIO con los valores de las proteínas IL1β, IL6, IL8, CXCL10, TGF-β y TNF- α objetivados en las muestras de drenaje quirúrgico y suero de las pacientes se han recogido en todos los casos muestras de suero preoperatorio y a las 24 horas desde la cirugía y muestras de drenaje quirúrgico a las 6 y 24 horas desde la cirugía. Los criterios de inclusión en el grupo correspondiente a las pacientes a las que se les ha administrado la RIO son los siguientes:- Edad:> 50 años- Etapa del climaterio: Postmenopausia- Estudio genético: BRCA 1 y BRCA 2 negativo- Tamaño tumoral:- Estudio de extensión:Sin afectación ganglionar o distante- Estudio de márgenes intraoperatorios de la pieza:Negativos (≥ 2mm)- Pruebas de imagen: Unicéntrico y unifocal- Invasión linfovascular: Negativa-Receptores hormonales:Positivos- Tipo anatomopatológico: Ductal, mucinoso, tubular, coloide- Carcinoma intraductal extenso: AusenteSe reclutaron un total de 60 pacientes para el estudio, el 50% de las pacientes (n. 30) conformaron el grupo de casos, recibiendo la RIO tras la cirugía conservadora del cáncer de mama. El 50% restante (n. 30), formaron el grupo de controles realizándose cirugía conservadora del cáncer de mama asociada a radioterapia convencional. Todas las pacientes incluidas cumplían los criterios de inclusión sin observar diferencia estadística entre los grupos. Nuestros resultados objetivan que la RIO modifica la respuesta biológica en pacientes con cáncer de mama. Las alteraciones del sistema inmunológico se manifiestan tanto en suero como en débito del drenaje quirúrgico a las 6 y 24 horas desde la cirugía. A pesar de que se deben desarrollar más líneas de investigación, se ha objetivado en las pacientes tratadas con esta terapia una disminución significativa de IL6 e IL8, así como un aumento de CXCL10 favorable para la lucha contra la progresión del tumor. Por otra parte, se han determinado valores elevados de TGF-β en suero y débito del drenaje quirúrgico a las 24 horas desde la cirugía de las pacientes tratadas con RIO significativamente superiores a aquellas que no la recibieron. Estas diferencias no se modifican independientemente del tipo de muestra que se utilice, suero o débito del drenaje quirúrgico. Bibliografía destacada:- Casamayor C, Ibañez R, et al. Radioterapia intraoperatoria en cáncer de mama. 1ºed. Zaragoza: Los Fueros Artes Gráficas; 2016. - Belletti B, Vaidya J, D´Andrea S, Entschladen F, Roncandin M, Lovat F, et al. Targeted intraoperative radiotherapy impairs the stimulation of breast cáncer cell proliferation and invasión caused by surgical wounding. Clin Cancer Res. 2008; 14(5): 1325-32. - Zaleska K, Suchorska W, Przybyla A, Murawa D. Effect of surgical wound fluids after intraoperative electron radiotherapy on the cancer stem cell phenotype in a panel of human breast cancer cell lines. Onocology Letter. 2016; 12: 3707-14. - Zaleska K, Przybyla A, Kulcenty K, Wichtowski M, Mackiewicz A, Suchorska W. Wound fluids affect miR-21, miR-155 and miR-221 expression in breast cancer cell lines, and this effect is partially abrogated by intraoperative radiation therapy treatment. Oncology Letters. 2017; 14: 4029-36. - Piotrowski I, Kulcenty K, Wichtowski M, Murawa D, Suchorska W. Intraoperative radiotherapy of breast cancer and its biological effects. Breast Care. 2017; 12: 109-13. - Piotrowski I, Kulcenty K, Murawa D, Suchorska W. Surgical wound fluids from patients treated with intraoperative radiotherapy induce radiobiological response in breast cancer cells. Medical Oncology. 2019; 36: 14 - Kulcenty K, Piotrowski I, Zaleska K, Wichtowski M, Wróblewska J, Murawa D, et al. Wound fluids collected postoperatively from patients with breast cancer induce epitelial to mesenchymal transition but intraoperative radiotherapy impairs this effect by activating the radiation-induced bystander effect. Scientific Reports. 2019; 9: 7891. - Kulcenty K, Piotrowski I, Rucinske M, Wroblewska JP, Jopek K, Murawa D, et al. Surgical Wound Fluids from Patients with Breast Cancer Reveal Similarities in the Biological Response Induced by Intraoperative Radiation Therapy and the Radiation-Induced Bystander Effect—Transcriptomic Approach.Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 1159. - Scherer SD, Bauer J, Schmaus A, Neumaier C, Herskind C, Veldwijk MR, et al. (2016) TGF-β1 Is Present at High Levels in Wound Fluid from Breast Cancer Patients Immediately Post-Surgery, and Is Not Increased by Intraoperative Radiation Therapy (IORT). PLoS ONE 11(9):e0162221. doi:10.1371/journal.pone.0162221. - Li C, Wilson PB, Levine E, Barber J, Stewart AL, Kumar S. TGF-beta1 levels in pre-treatment plasma identify breast cancer patients at risk of developing post-radiotherapy fibrosis. Int J Cancer. 1999 Apr 20; 84(2):155–159. - Boothe DL, Coplowitz S, Greenwood E, Christos PJ, Parashar B, Nori D, et al. Transforming Growth Factor Beta-1 (TGF-β1) is a Serum Biomarker of Radiation Induced Fibrosis in Patients Treated with Intracavitary Accelerated Partial Breast Irradiation (IBAPBI): Preliminary Results of a Prospective Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 December 1; 87(5): 1030–1036.