Bambi and chga in prion diseases: neuropathological assessment and potential role as disease biomarkers

Prion diseases affect both animals and humans. Research in the natural animal model of the disease could help in the understanding of neuropathological mechanisms and in the development of biomarkers for human pathologies. For this purpose, we studied the expression of 10 genes involved in prion propagation in vitro in the central nervous system of scrapie-infected sheep. Dysregulated genes (BAMBI and CHGA) were further analysed in a transgenic murine model (Tg338) of scrapie, and their protein distribution was determined using immunohistochemistry and Western blot. Their potential as biomarkers was finally assessed using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in cerebrospinal fluid (CSF) of scrapie sheep and Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) patients. Protein BAMBI was upregulated in highly affected brain areas and CHGA was overexpressed along the brain in both models. Moreover, BAMBI and CHGA immunostaining scores strongly correlated with spongiosis and microgliosis in mice. Finally, levels of BAMBI were significantly higher in the CSF of clinical sheep and CJD patients. In addition to their potential as biomarkers, our work confirms the role of BAMBI and CHGA in prion neuropathology in vivo, but besides prion replication, they seem to be involved in the characteristic neuroinflammatory response associated to prion infection. Las enfermedades priónicas afectan tanto a los animales como a los humanos. La investigación en el modelo animal natural de la enfermedad podría ayudar en la comprensión de los mecanismos neuropatológicos y en el desarrollo de biomarcadores para patologías humanas. Para ello, estudiamos la expresión de 10 genes implicados en la propagación de priones in vitro en el sistema nervioso central de ovejas infectadas con scrapie. Genes desregulados ( BAMBI y CHGA) se analizaron más a fondo en un modelo murino transgénico (Tg338) de tembladera, y su distribución de proteínas se determinó mediante inmunohistoquímica y transferencia Western. Finalmente, se evaluó su potencial como biomarcadores utilizando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) en líquido cefalorraquídeo (LCR) de ovejas con tembladera y pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). La proteína BAMBI se reguló positivamente en áreas cerebrales muy afectadas y CHGA se sobreexpresó a lo largo del cerebro en ambos modelos. Además, las puntuaciones de inmunotinción de BAMBI y CHGA se correlacionaron fuertemente con la espongiosis y la microgliosis en ratones. Finalmente, los niveles de BAMBI fueron significativamente más altos en el líquido cefalorraquídeo de ovejas clínicas y pacientes con ECJ. Además de su potencial como biomarcadores, nuestro trabajo confirma el papel de BAMBI y CHGA en la neuropatología priónica in vivo, pero además de la replicación priónica