From diabetes to cancer : development of a new family of hybrid molecules derived from metformin : synthesis and EPR-characterization of vectorized probes for the study of mitochondrial dysfunction

Le stress oxydant se définit par un déséquilibre entre la production d’Espèces Réactives de l’Oxygène (ERO) et les capacités cellulaires antioxydantes. Bien que certaines de ces espèces soient indispensables au bon fonctionnement du métabolisme, elles sont aussi impliquées dans de nombreuses pathologies quand leur formation n’est plus régulée. Dès lors, l’étude du stress oxydant se révèle très importante pour permettre d’adapter les traitements aux mécanismes d’action de ces ERO. Puisque la mitochondrie est l’organelle la plus impliquée dans la production des ERO intracellulaires, un premier dérivé de la PBN vectorisé avec le cation triphénylphosphonium (TPP) a été proposé mais s’est cependant révélée cytotoxique à faible concentration. Nous avons entrepris de synthétiser une nouvelle série de nitrones en utilisant différents vecteurs mitochondriaux autres que le cation TPP et en faisant varier la longueur de la chaine carbonée, dans le but d’améliorer la biocompatibilité. L’intérêt de ces nitrones en tant qu’outils pour l’élucidation de mécanismes cellulaires liés au stress oxydant a été évalué sur un projet d’étude du mécanisme d’action de nouvelles molécules anticancéreuses également développées dans ce projet. Pour ce faire, partant du principe que les ERO jouent un rôle majeur dans le développement du cancer et que les thérapies en lien avec la régulation du stress oxydant sont en plein essor, et tenant compte d’autre part de l’intérêt récent de la metformine dans la lutte contre le cancer, une série de composés hybride metformine-composé phénolique a été développée dans le but d’associer des propriétés anticancéreuses et antioxydantes sur un même composéThe oxidative stress is an imbalance between reactive oxygen species (ROS) production and cellular antioxidant potential. Some of these species may play a crucial role in cell signaling but also contribute to a variety of pathologies if their formation is uncontrolled. Therefore, the study of oxidative stress is relevant in order to adapt pharmacological treatments to ROS mechanisms. As mitochondria is the primary biological source of endogenous production of ROS, a first derivative of PBN (mitoPBN) was synthesized some decades ago with a triphenylphosphonium (TPP) vector which is able to accumulate within the mitochondria matrix. However, due to its cytotoxicity at low doses the use of mitoPBN is not suitable at the concentrations required for spin trapping/EPR applications.In this context, we have synthesized in the first part of this work, a new series of β-phosphorylated nitrones (mitoPPNs) with different vectors to reach mitochondria and different carbon chain lengths in order to improve biocompatibility and thus facilitate their safe use in biological environments. Selected nitrones of the mitoPPNs series have been tested as tools for elucidating cellular mechanisms related to oxidative stress with the purpose to study the action of newly developed anticancer molecules. Since it was recently evidenced that ROS are involved in cancer development, the search in new therapies based on oxidative stress and redox regulation of mitochondrial function is booming. Therefore, in the present work a series of novel hybrid molecules has been developed to combine the antioxidant properties of polyphenols and the recently evidenced anticancer properties of metformi