Dynamics of cortical excitability and sensory integration in absence-epilepsy

Une crise d’épilepsie résulte de la survenue soudaine d’une activité neuronale anormalement intense, rythmique et synchrone dans une région plus ou moins étendue du système nerveux central. Les conséquences cliniques sont extrêmement variées, selon les zones cérébrales affectées et la durée des crises, allant de brèves secousses musculaires très focalisées à une perte de conscience complète, éventuellement associée à des convulsions. Dans le cas de l’épilepsie-absence, une épilepsie généralisée d’origine génétique survenant fréquemment chez les enfants, les crises s’expriment essentiellement par une suspension des processus conscients dans toutes leurs dimensions, y compris une interruption des perceptions conscientes. Ces symptômes sont corrélés à des décharges de pointes-ondes (DPO) dans les électroencéphalogrammes (EEG) bilatéraux. Les mécanismes physiopathologiques des altérations de conscience au cours des crises d’épilepsie-absence restent l’objet de débats intenses, opposant des altérations fonctionnelles à grande échelle à un filtrage des informations exogènes par les oscillations épileptiques. Au cours de mes recherches, j’ai exploré l’hypothèse alternative, mais non exclusive, d’un dysfonctionnement dynamique dans les processus d’intégration sensorielle au sein des circuits thalamo-corticaux primaires. Des explorations électrophysiologiques fines n’étant pas réalisables chez les enfants épileptiques, j’ai utilisé un modèle génétique présentant une forte homologie avec la pathologie humaine : le Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg (GAERS). En combinant in vivo des enregistrements électrocorticographiques (ECoG) et intracellulaires dans le cortex somatosensoriel primaire (S1), précédemment identifié comme le site de déclenchement des crises, j’ai d’abord analysé les propriétés intégratives et d’excitabilité des neurones pyramidaux du cortex S1, durant et en dehors des crises, et je les ai comparées à celles des neurones homologues chez des rats non épileptiques. J’ai montré que ces neurones présentent lors des périodes inter-ictales une excitabilité accrue, s‘exprimant par une augmentation de la décharge des neurones en réponse à des stimulations excitatrices d’intensité croissante ainsi qu’une tendance exacerbée à se re-polariser suite à une hyperpolarisation de grande amplitude, suggérant un accroissement du courant cationique h. Au cours des crises, les mêmes neurones montraient des changements différentiels dans leur excitabilité membranaire selon la composante pointe ou onde dans l‘ECoG correspondant. La pointe était associée à une augmentation de décharge évoquée par un courant dépolarisant et à une diminution de résistance membranaire. Symétriquement, l’onde était corrélée avec une augmentation de résistance membranaire et une diminution d’excitabilité. Ces changements dynamiques des propriétés intégratives neuronales suggèrent une instabilité des réponses corticales lors du cycle pointe-onde pouvant « brouiller » les signaux sensoriels lors des crises. J’ai testé cette hypothèse en analysant les réponses des neurones corticaux, et des neurones thalamo-corticaux correspondants, à des stimulations appliquées sur les vibrisses controlatérales. Bien que les réponses synaptiques induites dans les neurones du cortex S1 par les stimulations sensorielles n’étaient pas globalement altérées lors des crises, elles étaient plus amples et plus efficaces pour déclencher des potentiels d’action pendant l’onde comparé à la composante pointe. Cet accroissement relatif de la réponse neuronale lors de l’onde ECoG résulte probablement de l’accroissement de résistance membranaire précédemment décrit, d’une augmentation de la force électromotrice des courants synaptiques glutamatergiques et de la forte probabilité de décharge des neurones thalamiques correspondants lors de cette composante.An epileptic seizure results from the sudden occurrence of abnormally intense, rhythmic and synchronous neuronal activity, in a more or less broad region of the central nervous system. The clinical consequences are extremely varied, depending on the affected brain areas and the duration of the seizures, ranging from brief localized muscular twitches to a complete loss of consciousness, potentially associated with convulsions. Absence epilepsy is a generalised epilepsy of genetic origin, mostly affecting children of school age. During absence attacks, children experience a suspension of conscious processes in all their dimensions, including an interruption of conscious perceptions. These symptoms are correlated with bilateral spike-wave discharges (SWD) in the electroencephalograms (EEGs). The pathophysiological mechanisms underlying the alteration of consciousness during absences remain the subject of an intense debate, opposing functional dysfunctions on large scale neural networks to a filtering of sensory information by epileptic oscillations. During my PhD research, I explored the alternative, but not exclusive, hypothesis of a dynamic dysfunction in sensory integration processes within primary thalamo-cortical circuits. Given that multi-scale electrophysiological investigations cannot be conducted in epileptic children, I used a genetic model prsenting a strong homology with the human pathology: the Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg (GAERS).By combining in vivo electrocorticographic (ECoG) and intracellular recordings in the primary somatosensory cortex (S1), previously identified as the site of seizure initiation, I first analysed the integrative properties and excitability of S1 pyramidal neurons, during and in between seizures, and compared them to those measured in homologous neurons from non-epileptic rats. I showed that these neurons exhibit a higher excitability during inter-ictal periods, expressed as an increased firing response to excitatory stimuli of increasing intensity, as well as an exacerbated tendency to depolarize following a hyperpolarization of large amplitude, suggesting an augmented cationic current h. During seizures, the same neurons showed specific changes in their membrane excitability, according to the spike or wave component in the corresponding ECoG. The spike component was associated with increased current-evoked firing and a decreased membrane resistance. Conversely, the wave was correlated with an increase in membrane resistance and a decrease in excitability. These dynamic changes in neuronal integrative properties suggest an instability of cortical responses during the spike-wave epileptic cycle that could "scramble" sensory signals during seizures. I tested this hypothesis by analysing the sensory responses of cortical neurons, and corresponding thalamo-cortical neurons, to stimulations applied to contralateral whiskers. Although synaptic responses induced in S1 neurons by sensory stimuli were not globally impaired during seizures, they were larger and more likely to trigger action potentials during wave compared to the spike component. This relative increase in neuronal responsiveness during the ECoG wave probably results from the previously described increase in membrane resistance, an augmented driving force of glutamatergic synaptic currents and a higher probability of action potentials discharge in the corresponding thalamic neurons during this component. My doctoral research indicates that sensory inputs processing persists in the thalamo-cortical circuits during SWDs, but that the alternation of the spike and wave components introduces a strong instability of the neuronal responses during seizures. This new pathophysiological mechanism could contribute to the inability to generate a conscious, stable and effective, perception during generalised epileptic seizures