Molecular characterization of myeloproliferative neoplasms and their transformation to acute myeloid leukemia

Les néoplasies myéloprolifératives classiques (NMP) Philadelphie négative, thrombocytémie essentielle, polyglobulie de Vaquez et myélofibrose primaire, sont des hémopathies chroniques de bon pronostic dues à l'altération de l'un de ces trois gènes JAK2, CALR ou MPL. Cependant, d'autres anomalies génétiques peuvent survenir au cours de la maladie et entraîner une aggravation, dont le stade ultime est la transformation en leucémie myéloïde aigüe (LAM).Pour mieux comprendre les mécanismes responsables de cette transformation, j'ai utilisé le séquençage de l'ADN pour identifier les mutations responsables de chaque stade de la maladie.Un grand nombre de mutations est associé à un risque plus élevé d'évolution de la maladie. Des mutations dans les fonctions de l’épigénétique des histones et de l'épissage de l'ARN sont associées à la myélofibrose (MF). Ces mutations de l’épigénétique des histones (mutations d'ASXL1, EZH2) et l'épissage d'ARN (mutations de SRSF2, U2AF1, SF3B1) semblent prédisposer à la transformation en LAM, laquelle nécessite la survenue d'autres anomalies affectant d'autres fonctions, telles que la méthylation de l'ADN (mutations d’IDH1/2, TET2, DNMT3A), des facteurs de transcription (mutations de RUNX1, CUX1, ...) ou des mutations de TP53. Ces mutations pourraient être retrouvées durant la phase chronique avant le diagnostic d'évolution, ce qui pourrait les identifier comme marqueurs prédictifs.La connaissance des mécanismes de transformation et l'identification de marqueurs associés peuvent améliorer la prise en charge des patients et aider à leur proposer un traitement spécifique dans le cadre de la médecine personnalisée.Classical Philadelphia-negative Myeloproliferative Neoplasms (MPN) include essential thrombocythemia, polycythemia vera and primary myelofibrosis and are slow evolving and good prognostic blood cancers due to the alteration of one of three driver genes JAK2, CALR or MPL. However, other genetic abnormalities may occur and lead to an aggravation, of which the worst stage is transformation to Acute Myeloid Leukemia (AML).To better understand the mechanisms responsible for this transformation, I used DNA sequencing to identify mutations and abnormalities responsible for each stage of the disease.Chronic phase of an MPN results from a small number of additional mutations outside the drivers, and a large number of mutations is associated with a higher risk of evolution of the disease. Mutations in the functions of chromatin modifiers and RNA splicing are associated with myelofibrosis. These mutations in chromatin modifiers (mutations in ASXL1, EZH2) and RNA splicing (mutations in SRSF2, U2AF1, SF3B1) seem to predispose to transformation to AML, which requires the occurrence of other abnormalities affecting other functions, such as DNA methylation (mutations in IDH1/2, TET2, DNMT3A), transcription factors (mutations in RUNX1, CUX1,...), or TP53 mutations. These mutations associated with MF or acute phases could be found during chronic phase before the diagnosis of evolution, which could identify them as predictive markers.Knowledge of the mechanisms of transformation and the identification of associated markers may improve the care of patients with poor prognosis and help offer them specific treatment in the context of personalized medicine