Genome scale regulations of DNA replication and its roles in oncogenesis

La réplication de l’ADN est un processus moléculaire hautement régulé qui permet de maintenir la stabilité du génome humain au fil des générations cellulaires. En effet, avant chaque division, les cellules doivent dupliquer le plus fidèlement possible leur matériel génétique afin de transmettre une copie unique, complète et sans défaut aux cellules filles. Ce processus définit la phase S du cycle cellulaire et est composé de trois étapes : l'initiation, l'élongation avec la synthèse de deux nouveaux brins d’ADN, et la terminaison. La réplication doit s'adapter à des contextes chromosomiques différents(séquences codantes, répétées, centromères, etc.) mais également à des environnements épigénétiques variables (chromatine ouverte ou fermée). Au cours de ma thèse, je me suis intéressé à différents processus de régulation de la réplication à l’échelle du génome humain, dans des conditions physiologiques et pathologiques. Pour cela j’ai choisi trois approches différentes mais complémentaires : la première traite de la régulation du moment de la réplication dans 6 lignées cellulaires humaines. La deuxième aborde la dynamique des fourches de réplication le long du génome humain. Enfin la troisième partie se focalise sur la régulation transcriptionnelle des gènes de la réplication de l’ADN dans les carcinomes de la glande surrénale.DNA replication is a highly regulated molecular process that maintains the stability of the human genome over the generations of cells. Before each division, the cells must duplicate their genetic material as accurately as possible in order to transmit a single, complete and faithful copy to the daughter cells. This process corresponds to the phase S of the cell cycle that is composed of three stages : initiation, elongation with the synthesis of two new DNA strands, and termination. The replication process must adapt to different genetic contexts (coding sequences, repeated sequences, centromeres, etc.) but also to variable epigenetic environments (opened or closed chromatin). During my thesis, I have been interested in different processes regulating DNA replication in physiological and pathological conditions of the whole human genome. Thus, I chose three complementary approaches : the first deals with the regulation of the replication timing in 6 human cell lines. The second deals with the dynamics of replication forks along the human genome. Finally, the third part focuses on the transcriptional regulation of DNA replication genes in adrenocortical carcinomas