Heterogeneity of Reactive Astrocytes in Alzheimer's Disease

Les astrocytes sont essentiels au fonctionnement du cerveau. Dans les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA), les astrocytes deviennent réactifs. Le rôle des astrocytes réactifs (AR) dans la MA reste débattu.Nous avons utilisé une approche virale permettant de moduler sélectivement les AR, in vivo, par ciblage de la voie JAK2-STAT3 dans deux modèles murins de la MA. Nous observons que l’inhibition des AR améliore la pathologie amyloïde et l’apprentissage spatial chez les souris APP/PS1dE9 (Ceyzériat et al., 2018). Dans les souris 3xTg-AD, la modulation des AR améliore la transmission et la plasticité synaptique mais n’a pas d’effet sur les pathologies amyloïde et Tau ou la mémoire spatiale (Guillemaud et al., 2019). Ces résultats suggèrent que les AR ont des effets variables et adoptent des changements moléculaires et fonctionnels spécifiques, selon le contexte pathologique (Escartin et al., 2019). Les cascades de signalisation qui contrôlent une telle diversité ne sont à ce jour, pas identifiées. Notre étude a pour but d’étudier le profil transcriptionnel et fonctionnel de différentes classes d’astrocytes réactifs identifiées par les cascades de signalisation activées, dans le cortex préfrontal de souris APP/PS1dE9.Nous observons que les cascades STAT3 et NF-κB sont activées de manière hétérogène dans les AR et définissent des classes d’AR moléculairement et fonctionnellement distinctes.Ce travail démontre la complexité des AR dans la MA et a permis de valider de nouveaux outils pour l’étude l’hétérogénéité des AR.Astrocytes are essential for brain function. In Alzheimer’s disease (AD), astrocytes become reactive. The role of reactive astrocyte (RA) in AD is still debated. We used a viral approach to selectively modulate RA in vivo, by targeting the JAK2-STAT3 pathway in two AD mouse models. We report deleterious effects of RA on amyloid pathology and spatial learning in APP/PS1dE9 mice (Ceyzériat et al., 2018). In 3xTg-AD mice, the modulation of RA improves synaptic transmission and plasticity but has nos effect on amyloid and Tau pathologies or spatial memory (Guillemaud et al., 2019). These results suggest that RA have variable effets in disease and acquire context-dependent molecular and functional changes (Escartin et al., 2019). The signaling cascades controlling RA diversity have not yet been identified. Our goal was to study the transcriptional profile and functional features of different classes of reactive astrocytes identified by their signaling cascades, in the prefrontal cortex of APP/PS1dE9 mice. We found that the STAT3 and NF-κB pathways are activated heterogeneously and defines molecularly and functionally different classes of RA. Overall, this project demonstrates the complexity of RA in AD and validates new tools to studying RA heterogeneity