Cell-associated HIV-1 reservoir persistence through diverse treatment strategies

Dans l’infection par le VIH-1, la persistance de formes virales latentes insensibles aux antirétroviraux dans les cellules infectées s’oppose à l’élimination du virus. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques a pour objectif de réduire ou d’inactiver ce réservoir viral.Dans ce contexte, l’impact de la chimiothérapie intensive et de l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques sur le réservoir viral a été étudié rétrospectivement chez 13 patients. L’ADN viral était quantifié longitudinalement dans le sang par PCR en temps réel et la diversité virale était étudiée par séquençage profond de la région C2V3 de l’enveloppe. Malgré la chimiothérapie intensive, le réservoir viral était reconstitué en quelques semaines après greffe et sa composition n’était pas modifiée. Cette reconstitution était portée par la prolifération homéostatique précoce de lymphocytes T mémoires infectés. Dans les essais de thérapie génique du VIH, l’administration de lymphocytes T modifiés en sus des cellules souches pourrait permettre d’obtenir une meilleure reconstitution en cellules résistantes au virus.Dans l’essai thérapeutique ANRS REFLATE-TB, nous avons comparé rétrospectivement l’effet de deux trithérapies à base de raltegravir (2 dosages) ou d’efavirenz sur la réduction de l’inflammation et du réservoir viral chez 153 patients co-infectés par la tuberculose initiant un traitement antirétroviral. Les niveaux d’ADN viral dans les lymphocytes T CD4+ diminuaient sous traitement de -0,9log10 copies/106 LTCD4+ en 48 semaines. Les marqueurs d’inflammation CRP, D-Dimères, IL-6 et sCD14 plasmatiques étaient très élevés initialement. Les taux diminuaient au cours du suivi mais n’étaient pas normalisés. Il n’y avait pas de différences selon le traitement sur cette période de 48 semaines.Enfin, l’analyse rétrospective de la réponse humorale anti-gp41 du VIH-1 chez 683 patients ayant une réplication virale supprimée sous traitement antirétroviral à très long terme démontrait une corrélation des taux d’anticorps avec la durée de suppression virale et la taille du réservoir d’ADN viral Les taux d’anticorps étaient plus élevés chez les participants avec une réplication résiduelle détectable. Le dosage des anti-gp41 pourrait être un nouveau marqueur du réservoir viral et de la persistance de réplication sous traitement.In HIV-1 infection, the persistence of latent viral forms in infected cells precludes the cure. New cure strategies aim at reducing or inactivating this viral reservoir. We studied the impact of intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation on the viral reservoir in 13 retrospective patients. Blood cell-associated viral DNA (CA-DNA) was quantified longitudinally by real-time PCR. Viral diversity and phylogeny were studied by deep sequencing the viral C2V3 region. Despite intensive chemotherapy, the viral reservoir was reconstituted within a few weeks following transplantation and its diversity was unaltered. The reconstitution was driven by the early homeostatic proliferation of infected memory T cells. In HIV gene therapy trials, it may therefore be relevant to administer modified T cells in addition to stem cells to achieve a better engraftment of resistant cells. We also studied the effect of antiretroviral initiation with either raltegravir (2 doses) or efavirenz on the reduction in CA-DNA and inflammation markers in 153 patients co-infected with tuberculosis, from the ANRS REFLATE-TB trial. CA-DNA decreased on treatment by -0.9 log10 copies/106CD4+ over 48 weeks. Plasma CRP, D-dimer, IL-6 and sCD14 levels were initially high. All decreased but had not reached normal values by 48 weeks. There were no differences according to treatment; raltegravir and efavirenz were equally effective. Finally, we studied anti-HIV-1-gp41 humoral responses in 683 patients with long-term suppressed viral replication. Persistent antibody levels correlated with both the duration of viral suppression and the size of the CA-DNA reservoir. Antibody levels were higher in participants with residual replication. Measuring anti-gp41 responses may be useful as a surrogate marker of the viral reservoir and of effective viral suppression