Targeting IRE1α in hepatocellular carcinoma - a new therapeutic approach?

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus courant. En 2018, il représente la seconde cause de morts par cancer dans le monde et sa prévalence ne cesse de s’accroitre corrélant à celle de l’obésité. L’augmentation de l’incidence des maladies chroniques du foie, notamment de la stéatohépatite, accroit le risque de développer un CHC. Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la physiopathologie du CHC restent mal compris. Le Sorafénib, traitement de référence du CHC, permet seulement de prolonger l’espérance de vie de quelques mois des patients diagnostiqués. Par conséquent, la compréhension de ces mécanismes moléculaires et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques est cruciale. La voie de la réponse UPR « Unfolded Protein Response » également connue sous le nom de la réponse au stress du réticulum endoplasmique (RE) est impliquée dans la pathophysiologie des maladies chroniques du foie et du CHC. L’activation soutenue de ces voies a été reportée dans de nombreux cancers, favorisant la prolifération des cellules cancéreuses, l'angiogenèse et contribuant à l’apparition de résistance aux chimiothérapies. IRE1α est la protéine la plus conservée de la réponse UPR et possède à la fois une activité kinase et une activité endoribonucléase (RNase). Grace à son activité RNase, IRE1α réalise l’épissage non-conventionnel de l’ARNm de XBP1, produisant le facteur de transcription XBP1s. De par son activité RNase, IRE1α dégrade également des ARNm et des microARN, via un mécanisme appelé le RIDD. 68% des substrats du RIDD sont en lien avec la carcinogenèse. L’activité RNase d’IRE1α est régulée par BI-1 (Bax-Inhibitor-One), son inhibiteur endogène. Le rôle de l’activité RNase d’IRE1α reste à explorer dans les maladies chroniques du foie et dans le CHC, et fera l’objet de cette thèse. Dans une première étude, nous avions contribué à établir que, lors de l’obésité induite, les souris déficientes pour BI-1 développent une NASH. L’activation excessive de l’activité RNase d’IRE1α conduit à d’importants désordres métaboliques, à l’activation de l'inflammasome NLRP3, à des processus de mort hépatocytaire et à de la fibrose. De façon intéressante, l’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques de l’activité RNase corrige la NASH. L’incidence tumorale hépatique augmente avec l’âge, au sein des souris invalidées pour BI-1 suggérant un lien entre l’activité RNase d’IRE1α et la carcinogénèse hépatique. Dans la continuité de ces résultats nous avons émis l’hypothèse qu’IRE1α puisse être cruciale dans la pathophysiologie du CHC. Dans notre étude principale, nous avons rapporté une activité RNase constitutive d’IRE1α au sein de biopsies de patients CHC ainsi que dans un panel de lignées tumorales de CHC humains. Cette activité corrèle à une diminution de l'expression protéique de BI-1 et à une activation de l’inflammasome. En combinant des approches complémentaires au sein de lignées cancéreuses humaines de CHC et de modèles pré-cliniques, ce travail met en évidence le bénéfice thérapeutique des inhibiteurs pharmacologiques d’IRE1α en combinaison avec le Sorafénib. En effet, l’inhibition de l’activité RNase d’IRE1α renforce significativement les propriétés pro-apoptotiques du Sorafénib, diminue la viabilité et la progression tumorale et réduit l’activation de l’inflammasome. Ces co-traitements conduisent à une diminution significative de la taille des tumeurs et à un phénotype tumoral moins agressif, au sein de modèles précliniques de CHC, via des mécanismes pro-apoptotiques dépendants de la réponse UPR. Cette étude ouvre donc des perspectives thérapeutiques importantes. L’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de la voie IRE1α représenterait une stratégie thérapeutique novatrice dans le traitement du CHC.Hepatocellular carcinoma is the most common primary liver cancer. In 2018, HCC is the second leading cause of cancer deaths worldwide. Its prevalenceincreases correlating with obesity. HCC occurs within an established background of chronic liver disease and cirrhosis, with risk factors including steatohepatitis. The molecular mechanisms underlying the pathophysiology of HCC remain poorly understood. No effective pharmacological treatment exists for HCC and the median survival rate is