Implication of Acid sphingomyelinase and Ceramide secreted by endothelial cells in the modulation of the response to radiotherapy

Le compartiment endothéliale est une cible importante de la radiothérapie. L’exposition des cellules endothéliales aux irradiations conduit à l’apoptose via un mécanisme dépendant de l’acide sphingomyélinase et le céramide. L’apoptose radio-induite des cellules endothéliales participent à la toxicité intestinale et à la régression tumorale après des fortes doses d’irradiation. Cependant, le mécanisme par lequel l'apoptose des cellules endothéliales conduit à la radiosensibilité de l'épithélium intestinal ou des cellules tumorales reste mal connu. Mes travaux de thèse ont permis dans un premier temps l’identification de l’acide sphingomyélinase et du céramide fortement sécrétés par les cellules endothéliales comme des facteurs paracrines qui contribuent aux dysfonctionnements des cellules épithéliales après irradiation et au développement du syndrome gastrointestinal. Dans un deuxième temps, mes résultats ont montré que le céramide, fortement sécrété par les cellules endothéliales irradiées, est un facteur paracrine capable d’inhiber la prolifération des cellules tumorales par la diminution de l’expression de p53 et de la Lamine B1 après exposition à des rayonnements ionisants. Ainsi, ces résultats ont permis de mettre en évidence le rôle clé de l’endothélium dans la modulation de la réponse à la radiothérapie. Le ciblage de la voie du céramide dans la réponse radio-induite ouvre de nouvelles perspectives permettant l’optimisation du traitement par radiothérapie et la réduction des effets délétères sur les tissus sains.The endothelial compartment is an important target of radiotherapy. Exposure of endothelial cells to ionizing radiation leads to apoptosis dependent on the early generation of sphingolipid ceramide by acid sphingomyelinase. Radiation-induced apoptosis of endothelial cells contributes to intestinal toxicity and tumor regression after high doses of irradiation. However, how endothelial cell apoptosis enhances the radiosensitivity of intestinal epithelium or tumor cells is not clearly elucidated. The results obtained in my thesis have shown for the first time that acid sphingomyelinase and ceramide, acutely secreted by irradiated endothelial cells, act as paracrine factors enhancing the intestinal epithelial cell dysfunctions after exposure to ionizing radiation.My results have also shown that ceramide, strongly secreted by irradiated endothelial cells, is a paracrine factor that inhibit the proliferation of tumor cells by decreasing the expression of p53 and Lamin B1 in response to ionizing radiation. Thus, these results highlight the key role of the endothelium in the modulation of the response to radiotherapy. Targeting the ceramide pathway in the radiation-induced response open new perspectives for the optimization of the ionizing radiation treatment and the reduction of deleterious effects on healthy tissues