Etude du rôle de l'OGT dans les étapes tardives du cycle de réplication du virus de l'hépatite C

L'hépatite C est causée par le virus de l'hépatite C (HCV) qui est responsable de maladies chroniques du foie et l’une des principales causes de développement du carcinome hépatocellulaire (CHC). L'infection des hépatocytes humains par le HCV est un processus en plusieurs étapes impliquant des facteurs viraux et des facteurs de l'hôte. Les microARN (miR) sont de petits ARN non codants qui régulent l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel. En utilisant un criblage génomique de miR, nous avons identifié miR-501-3p et miR-619-3p comme modulateurs de l’assemblage et l’export du HCV. Nous avons découvert que ces miR régulent l'expression de l’OGT (UDP-N-acétylglucosamine-peptide N-acétylglucosaminyltransférase) et identifié l'OGT et la O-GlcNAcylation comme régulateurs de la morphogénèse et de l'infectiosité du HCV. De plus, l'expression de l'OGT dans les tissus hépatiques de patients infectés par le HCV était associée à la maladie hépatique et au cancer. En plus de son effet sur la morphogénèse du HCV, l'OGT peut donc jouer un rôle dans les maladies hépatiques induites par le HCV et l'hépatocarcinogenèse.Hepatitis C is caused by the hepatitis C virus (HCV) leading in most subjects to chronic liver infection resulting in chronic hepatitis and progressive liver disease and thereby to development of lethal complications, i.e. cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Infection of human hepatocytes by HCV is a multistep process involving viral and host factors. microRNAs (miRNAs) are small non-coding RNAs that post-transcriptionally regulate gene expression. A functional high-throughput miRNA mimic screen identified miR-501-3p and miR-619-3p as novel modulators of HCV assembly/release. We discovered that these miRNAs regulate O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase (OGT) protein expression and identified OGT and O-GlcNAcylation as regulators of HCV morphogenesis and infectivity. Furthermore, increased OGT expression in patient-derived liver tissue was associated with HCV liver disease and cancer. In addition to its effect on HCV morphogenesis, OGT may thus play a role in HCV-induced liver disease and hepatocarcinogenesis