Implication of dependence receptors in tumorigenesis : mechanisms and application in anti-cancer therapy

Les récepteurs à dépendance ont la particularité d'induire deux types de signalisation selon la disponibilité de leur ligand. En présence de leur ligand, ils initient une signalisation positive favorisant notamment la survie cellulaire tandis qu'en son absence, ils induisent la mort de la cellule par apoptose.Ils créent donc un état de dépendance de la cellule vis-à-vis du ligand pour survivre. La dualité fonctionnelle des récepteurs à dépendance leur confère un rôle central à la fois au cours du développement embryonnaire et dans le maintien de l'homéostasie tissulaire chez l'adulte. En ce sens, l'apoptose induite par les récepteurs à dépendance serait un mécanisme de sauvegarde limitant l'échappement tumoral en permettant l'élimination des cellules proliférant ou migrant dans un environnement où le ligand est présent en quantité limitante. Un avantage sélectif potentiel pour une cellule tumorale serait donc de perdre ce signal apoptotique, soit via l'altération de la fonction apoptotique des récepteurs soit via un gain excessif d'expression du ligand. Ainsi, les récepteurs à dépendance DCC (Deleted in Colorectal Cancer) et UNC5 (Uncoordinated-5 homolog) fixant le ligand nétrine-1 agissent comme des suppresseurs de tumeur et leur expression est fréquemment diminuée dans un grand nombre de cancers. Les travaux présentés montrent qu'un gain d'expression du ligand nétrine-1 caractérise une fraction importante des carcinomes pulmonaires non à petites cellules, des neuroblastomes agressifs et des tumeurs colorectales dérivées de pathologies inflammatoires et constitue un avantage sélectif pour les cellules tumorales en bloquant constitutivement l'apoptose induite par les récepteurs DCC et UNC5. Au cours de l'angiogenèse développementale, la nétrine-1 promeut également la survie des cellules endothéliales en inhibant l'apoptose induite par le récepteur UNC5B. L'inhibition de l'interaction entre la nétrine-1 et ses récepteurs pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique anti-tumorale innovante, permettant de rétablir l'apoptose au sein des cellules tumorales et des vaisseaux alimentant la tumeur. Pour cela, nous nous sommes également intéressés au ligand Sonic Hedgehog (SHH), surexprimé dans différents types de cancers et liant le récepteur à dépendance Patched 1 (PTC1) mais aussi d'autres récepteurs transmembranaires dont CDO (Cell adhesion molecule Downregulated by Oncogenes). Les travaux présentés montrent que CDO est un nouveau récepteur à dépendance de SHH, une interaction ayant à la fois un rôle au cours du développement embryonnaire et de la tumorigenèse. Ainsi, l'ensemble de ces données apporte une vision plus précise du concept des récepteurs à dépendance et ouvre le champ à la conception de nouvelles thérapies anti-tumorales, ciblant l'interaction entre les récepteurs à dépendance et leurs ligandsDependence receptors share the common property of inducing two types of signaling according to their ligand availability. In presence of their ligand, they induce a positive signal allowing cell survival whereas in its absence, they induce cell death by apoptosis. These receptors thus create cellular states of dependence on the ligands. Dependence receptors dual functionality plays a major role both during the embryonic development and in the regulation of tissue homeostasis in adult. Indeed, apoptosis induced by dependence receptors would be a safeguard mechanism that restricts tumor escape by eliminating cells that would proliferate or migrate in settings of ligand limited availability. A potential selective advantage for a tumor cell would then be to loose this apoptotic signaling, either through a loss of the receptor apoptotic function or through an autocrine gain of the ligand expression. Dependence receptors DCC (Deleted in Colorectal Cancer) and UNC5 (Uncoordinated-5 homolog) that share the same ligand, netrin-1, thus behave as tumor suppressors which expression is frequently decreased in many types of cancers. Here we show that netrin-1 is overexpressed in a significant fraction of Non Small Cell Lung Cancers, aggressive neuroblastoma, and colorectal cancers associated with inflammatory diseases which confers tumor cells a selective advantage by blocking DCC and UNC5-induced apoptosis. During developmental angiogenesis, we also show that netrin-1 promotes endothelial cells survival by blocking UNC5B-induced cell death. Thus, inhibiting the interaction between netrin-1 and its receptors could represent an innovative anti-tumor therapeutic strategy that would restore apoptosis both in tumor cells and in vessels that feed the tumor. This is the reason why we also got interested in Sonic Hedgehog (SHH) ligand, that is overexpressed in many different types of cancers, and that binds the dependence receptor Patched1 (PTC1) but also other transmembrane receptors such as CDO (Cell adhesion molecule Downregulated by Oncogenes). We show here that CDO is a new dependence receptor of SHH, and that this relationship is involved in both developmental and tumorigenic processes. Thus, this work gives a more precise view of the dependence receptors concept and opens the way on the conception of new anti-tumor therapies that would target the interaction between dependence receptors and their ligand