Le rôle fonctionnel et thérapeutique de BIN1 et PI3K-C2β dans la physiologie du muscle squelettique et physiopathologie

Les myopathies centronucléaires (CNM) constituent un groupe de troubles congenItaux graves qui affectent les muscles squelettiques et se caractérisent principalement par une faiblesse musculaire, une hypotonie et une détresse respiratoire. L'une des caractéristiques du CNM est la présence de noyaux centraux dans les fibres musculaires, qui s'opposent à sa localisation périphérique normale. La forme la plus grave de la maladie est due aux mutations du gène MTM1, alors que certains des autres gènes couramment mutés sont BIN1 et DNM2. À ce jour, il n’existe aucun traitement pour le CNM. Afin de mieux comprendre le rôle de BIN1 dans les mécanismes pathologiques de la maladie, nous avons créé et caractérisé un nouveau modèle de souris Bin1 (Bin1 cKO) pour la CNM et avons mis en évidence divers défauts structurels et fonctionnels associés à la perte de BIN1 dans les muscles squelettiques. Nous avons fourni une preuve de concept thérapeutique pour CNM liée à BIN1, où la régulation à la baisse de Dnm2 chez des souris Bin1 cKO a sauvé ses phénotypes CNM. Séparément, nous avons montré que l’inhibition de l’activité kinase de PI3K-C2β avait pour résultat le sauvetage des phénotypes CNM de souris Mtm1 KO. De même, nous avons montré une récupération partielle probable des phénotypes CNM de souris Bin1 cKO en inhibant l'activité kinase de PI3K-C2β. Outre les souris Bin1 cKO, nous avons également créé et caractérisé un modèle de souris Bin1 KI, imitant la mutation BIN1 K35N du CNM chez le patient.Centronuclear myopathies (CNM) are a group of severe congential disorders that affect the skeletal muscles and are mainly characterized by muscle weakness, hypotonia and respiratory distress. One of the hallmark features of CNM is the presence of central nuclei in the muscle fibers, opposing to its normal peripheral localization. The most severe form of the disease is due to mutations in MTM1 gene, whereas some of the other commonly mutated genes are BIN1 and DNM2. To date, there is no cure available for CNM. To better understand the role of BIN1 in disease pathomechanisms, we have created and characterized a novel Bin1 mouse model (Bin1 cKO) for CNM and have shown various structural and functional defects associated with the BIN1 loss in skeletal muscles. We have provided a therapeutic proof of concept for BIN1 related CNM, where the downregulation of Dnm2 in Bin1 cKO mice rescued its CNM phenotypes. Separately, we have shown that inhibiting the kinase activity of PI3K-C2β results in the rescue of CNM phenotypes of Mtm1 KO mice. Similarly, we have shown a probable partial rescue of CNM phenotypes of Bin1 cKO mice by inhibiting the kinase activity of PI3K-C2β. Apart from Bin1 cKO mice, we have also created and characterized a Bin1 KI mice model, mimicking the BIN1 K35N patient mutation of CNM