Estudo in silico das bases genéticas das falhas reprodutivas

A reprodução humana é consideravelmente ineficaz, uma vez que cerca de 70% das suas concepções não sobrevivem até o nascimento. Estima-se que aproximadamente 50% dessas gestações não evoluem adequadamente, sendo perdidas antes mesmo do reconhecimento clínico ou da presença de atividade cardíaca embrionária. Apesar dos grandes avanços em diagnóstico e tratamento da infertilidade, a sua prevalência cresce a cada ano. De acordo com o relatório da Organização Mundial da Saúde (OMS), um a cada seis casais enfrenta algum tipo de dificuldade ao tentar engravidar, correspondendo a um total de 80 milhões de pessoas em todo o mundo, grande parte decorrente das falhas reprodutivas relacionadas a abortamentos e falhas de implantação. Entre as possíveis causas para os diversos tipos de falhas reprodutivas, acredita-se que, dentre as causas conhecidas, 50% estejam relacionados a alterações genéticas, variando entre aberrações cromossômicas, mutações de genes únicos ou múltiplos e polimorfismos. A genética da fertilidade é um assunto vasto e, apesar de diversos estudos, não existem genes bem definidos como marcadores de susceptibilidade para essas falhas reprodutivas. Portanto, há necessidade de novas pesquisas para identificar potenciais genes relacionados a essa condição. Nesse estudo, buscou-se, através de análise in sílico, a determinação dos principais genes envolvidos nas duas falhas reprodutivas: abortamento de repetição e falha de implantação. Através de busca nos bancos de dados Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), Human Genome Epidemiology encyclopedia (HuGE) e Comparative Toxicogenomics Database (CTD) e do uso da biologia de sistemas, foi possível, além de analisar os principais mecanismos envolvidos nas duas falhas reprodutivas estudadas e determinar potenciais genes biomarcadores para essas condições, sendo eles: PCNA, NOP58, EGFR, ACTA2, CCT5, ANAPC10, NMD3, DNAJC8, ELP3, UTP15, HMGCS1, TGFA, CDC25A, DIAPH3, CCNA2, NEK2 e FZR1. Esses genes se mostraram essenciais para a formação das principais redes de interação proteína-proteína relacionadas aos mecanismos envolvidos nas falhas de reprodução estudadas. Após pesquisar na literatura, dentre os possíveis 8 candidatos, os genes PCNA, EGFR, TGFA e FZR1 foram relacionados a falhas reprodutivas, enquanto genes como ANAPC10, DNAJC8, CDC25A, CCNA2 e NEK2 têm grande importância em mecanismos envolvidos no sucesso de uma gravidez, como a regulação do ciclo celular, atuando diretamente no equilíbrio entre proliferação e apoptose celular. Apesar de todos genes encontrados estarem ligados à processos biológicos envolvidos na implantação embrionária e manutenção da gravidez e alguns inclusive já terem sido intimamente ligados às falhas reprodutivas, não há ainda estudos que relacionem polimorfismos desses genes à pacientes com histórico de abortamento de repetição e/ou falha de implantação. Acredita-se que os resultados obtidos podem nos fornecer novos caminhos para o estudo mais aprofundado dessas duas condições reprodutivas.Human reproduction is considerably ineffective, since about 70% of its conceptions do not survive until birth. It is estimated that approximately 50% of these pregnancies do not progress properly, being lost even before clinical recognition or the presence of embryonic cardiac activity. Despite great advances in the diagnosis and treatment of infertility, its prevalence grows every year. According to the report of the World Health Organization (WHO), one in six couples faces some type of difficulty when trying to conceive, corresponding to a total of 80 million people worldwide, a large part resulting from reproductive failures related to abortions and implantation failures. Among the possible causes for the different types of reproductive failures, it is believed that, among the known causes, 50% are related to genetic alterations, varying between chromosomal aberrations, single or multiple gene mutations and polymorphisms. The genetics of fertility is a vast subject and, despite several studies, there are no well-defined genes as susceptibility markers for these reproductive failures. Therefore, further research is needed to identify potential genes related to this condition. In this study, we aimed, through in silico analysis, to determine the main genes involved in the two reproductive failures: recurrent pregnancy loss and implantation failure. By searching the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), Human Genome Epidemiology encyclopedia (HuGE) and Comparative Toxicogenomics Database (CTD) databases and using systems biology, it was possible, in addition to analyzing the main mechanisms involved in both reproductive failures studied, determine potential biomarker genes for these conditions, namely PCNA, NOP58, EGFR, ACTA2, CCT5, ANAPC10, NMD3, DNAJC8, ELP3, UTP15, HMGCS1, TGFA, CDC25A, DIAPH3, CCNA2, NEK2 and FZR1. These genes proved to be essential for the formation of the main protein-protein interaction networks related to the mechanisms involved in the reproduction failures. After searching the literature, among the of these possible candidates, the PCNA, EGFR, TGFA and FZR1 genes have been related with reproductive failures, whereas genes such as ANAPC10, DNAJC8, CDC25A, CCNA2 and NEK2 have importance in mechanisms involved in 10 the success of a pregnancy, such as the regulation of the cell cycle, acting directly in the balance between cell proliferation and apoptosis. Although all genes found are linked to biological processes involved in embryonic implantation and pregnancy maintenance, and some have even been closely linked to reproductive failure, there are still no studies that relate polymorphisms of these genes to patients with a history of repeated abortion and / or deployment failure. It is believed that the results obtained may provide us with new paths for further study of these two reproductive conditions