Effects of antidepressant escitalopram on the cortic-amigdalar electrophysiological activity during the triadic model of learned helplessness in Wistar rats

A depressão é o transtorno psiquiátrico mais comum no mundo; estima-se que até 2020, cerca de 20% da população mundial terá sido afetada por ela. Esta condição é caracterizada por sintomas comportamentais e fisiológicos, que em estágios graves pode levar ao suicídio. Apesar de sua prevalência e gravidade, os tratamentos com antidepressivos não são eficazes, com remissão completa em apenas 30% dos casos. Tanto a neurobiologia da depressão quanto os efeitos dos antidepressivos ainda não foram totalmente compreendidos, o que dificulta mudar tal situação. Dados clínicos indicam que alterações no funcionamento de estruturas límbico-corticais, como córtex pré-frontal (CPF) e amígdala (AMI), submetidos a modulação seretoninérgica, poderiam explicar parte dos efeitos dos antidepressivos, bem como prever o sucesso do tratamento com antidepressivos. De maneira similar, no modelo experimental do desamparo aprendido, a comunicação córtico-amigdalar é fundamental na manifestação do comportamento desamparado e o tratamento com antidepressivos é capaz de reverter tais déficits comportamentais. Entretanto, um dos mais eficientes antidepressivos da atualidade - o ISRS escitalopram - foi pouco explorado neste modelo experimental. O modelo em si é bastante estudado em termos de farmacologia e neuroquímica, mas ainda muito pouco explorado em termos de neuroprocessamento e dados eletrofisiológicos. No presente trabalho, registros eletrofisiológicos no córtex pré-frontal e na amígdala durante a indução do desamparo aprendido, foram analisados para se avaliar os efeitos do escitalopram. Ratos Wistar machos adultos receberam implantes crônicos de multieletrodos no CPF e AMI, e tratados por 7 dias com duas injeções diárias de escitalopram (10 mg/mL) ou veículo. Após isso, os animais foram submetidos ao modelo triádico do desamparo aprendido, onde recebiam choques escapáveis (CE) ou inescapáveis (CI) associados a um estímulo condicionado (EC), ou nenhum choque (SC); os animais tratados com escitalopram foram submetidos a choques inescapáveis (CI-T). No dia seguinte, um teste de fuga dupla foi utilizado para avaliar a indução do desamparo. Registros eletrofisiológicos foram feitos durante ambos os dias de experimento comportamental. O escitalopram previne a indução do desamparo, conforme indicado pela proporção de animais desamparados em cada grupo (CE 30%; SC 40%; CI-T 40%; CI 75%). Os animais CE, CI e CI-T tiveram maior modulação da atividade unitária no CPF após EC do que SC (H = 27,294; DF = 3, Kruskal-Wallis; p < 0,05). Também no CPF, os grupos CE e CI-T apresentaram uma maior perturbação média das oscilações teta do que os CI e SC [F ( 3; 27) = 1,872; ANOVA uma via; p < 0,05], e CI-T teve uma perturbação média em gama na AMI maior do que CI e SC [F (3; 22) = 4,212; ANOVA de uma via; p < 0,05]. Nossos resultados não só possibilitaram a validação do modelo do desamparo aprendido como preditor de eficácia de antidepressivos ISRS, como também mostram o escitalopram induzindo alterações eletrofisiológicas similares ao choque escapável, culminando no comportamento resistente ao desamparo aprendido.Depression is the most common psychiatric disorder worldwide; it is estimated that until 2020, roughly 20% of the world population will have been affected by depression. This condition is characterized by behavioural and physiological symptoms, that in severe cases may lead to suicide. Despite its prevalence and severity, treatments with antidepressants are not efficient, and only 30% of the cases reach complete remission. The neurobiology of both depression and antidepressant effects are still not completely comprehended, which hampers changing such situation. Clinical data has shown that alteration in the functioning of limbic-cortical structures, such as the prefrontal cortex (PFC) and amygdala (AMY), submitted to serotoninergic modulation, may explain part of antidepressant\'s effects. Likewise, in the experimental model of learned helplessness, cortico-amygdalar communication is fundamental to the expression of helpless behaviour, and treatment with antidepressants is able to reverse such behavioural deficits. However, one of the most efficient antidepressants nowadays - the SSRI escitalopram - is still underexplored in this experimental model. Learned helplessness per se is well studied in pharmacological and neurochemical ways, but it is still underexplored in terms of neuroprocessing and electrophysiological data. In the present study, electrophysiological recordings, during induction of learned helplessness, were analysed in order to evaluate the effects of escitalopram on the electrophysiological activity of prefrontal cortex and amygdala in the model. Adult male Wistar rats received chronical implants of multielectrodes into the PFC and AMY, and were treated for 7 days with two injection per day with either escitalopram (10 mg/mL) or vehicle. After that, animals were submitted to the triadic learned helplessness model, in which they received escapable (ES) or inescapable (IS) shock, associated to a conditioned stimulus (CS) or no shock (NS); animals treated with escitalopram received inescapable shock (IS-T). On the following day, a two crossings shuttlebox test was used in order to verify the induction of helplessness. Electrophysiological data was recorded during both behavioural experiments. Escitalopram prevented the induction of helplessness, as shown by the proportions of helpless animals (ES 30%; NS 40%; IS-T 40%; IS 75%). ES, IS and IS-T animals had a higher modulation of unitary activity in the PFC after CS than NS (H = 27,294; DF = 3, Kruskal-Wallis; p < 0.05). Also in the PFC, ES and IS-T had a higher average perturbation of theta oscillations than IS and NS [F ( 3; 27) = 1,872; one-way ANOVA; p < 0.05], and IS-T had a higher average perturbation in gamma than IS and NS [F (3; 22) = 4,212; one-way ANOVA; p < 0,05]. Our results validate the learned helplessness model as predictive of SSRI antidepressant efficiency, and show that escitalopram causes electrophysiological alterations similar to escapable shock, culminating in helplessness resistant behaviour