Experimental posttraumatic stress disorder: the influence of early life stress and characterization of neural circuits

Situações estressantes no início da vida (ELS), como abuso físico, sexual e emocional ou negligência, estão associadas a um maior risco de desenvolvimento de psicopatologias na vida adulta, como por exemplo, o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), um transtorno desencadeado por um evento traumático, notavelmente caracterizado por sintomas relacionados a revivências do trauma, respostas de evitação e de hipervigilância. Os sintomas do TEPT refletem mudanças induzidas pelo estresse nos sistemas neurobiológicos e adaptação inadequada desses sistemas à exposição a estressores intensos, havendo fatores que contribuem para a vulnerabilidade ou resiliência individual ao transtorno. O objetivo foi avaliar os efeitos de um modelo de ELS no padrão de cuidado maternal e suas consequências na dinâmica de ativação hipocampal por proteínas relacionadas à plasticidade sináptica (Egr1, Arc e c-Fos) e na atividade eletrofisiológica, durante as primeiras três semanas de desenvolvimento, bem como as consequências comportamentais e circuitos neuronais ativados após um segundo estressor agudo na vida adulta, em modelo experimental de TEPT baseado no paradigma de confroto com predador. Identificamos alterações no padrão de cuidados materno, notavelmente uma maior taxa de entropia para o grupo ELS, uma maior amplitude de registros de correntes excitatórias (mEPSCs) em fatias hipocampais no P9 ELS, bem como densidade reduzida de células dVenus+ e c-Fos+ em P21 ELS. Além disso, pudemos observar uma diferença qualitativa no padrão de ativação e distribuição de células positivas para dVenus, Egr1, Arc e c-Fos, independentemente do protocolo ELS, uma indicação de mudanças no desenvolvimento. Destacam-se, ainda, algumas diferenças comportamentais diante de exposição ao predador entre grupos ELS e CTRL no modelo comportamental tipo-TEPT, como alterações nas respostas de fuga para machos e tempo de permanência em áreas protegidas para fêmeas, além de aumento na densidade de células c-Fos+ no PVN de animais ELS que foram expostos ao trauma.Early life stress (ELS) situations such as physical, sexual and emotional abuse or neglect are associated with a higher risk of developing psychopathology in adulthood, such as posttraumatic stress disorder (PTSD), triggered by a traumatic event, notably characterized by symptoms related to trauma releif, avoidance and hypervigilance responses. PTSD symptoms reflect stress-induced changes in neurobiological systems and their inadequate adaptation to exposure to intense stressors, with factors contributing to individual vulnerability or resilience to the disorder. The aim of this study was to evaluate the effects of an ELS protocol on maternal care pattern and its consequences on the dynamics of hippocampal activation by proteins related to synaptic plasticity (Egr1, Arc and c-Fos) and in the electrophysiological hippocampal activity/currents (mEPSCs) from P9 to P21, as well as the behavioral consequences and activation of neuronal circuits after a second acute stressor in adulthood, in an experimental PTSD model based on the predator confrontation paradigm. We identified changes in maternal care pattern, notably a higher entropy rate for ELS group, a greater amplitude of mEPSC recordings in P9 ELS, as well as reduced dVenus+ and c-Fos+ cell density in ELS P21. Furthermore, we could observe a qualitative difference in the pattern of activation and distribution of Egr1, Arc and c-Fos positive cells, regardless of the ELS protocol, an indication of developmental changes. We highlight some behavioral differences after exposure to predators between ELS and CTRL groups in the PTSD-like model, such as alterations in escape responses for ELS males and time spent in the burrow for ELS females, as well as an increase in the density of c-Fos+ cells in the PVN of ELS animals that were exposed to trauma