Novel factors regulating cardiac remodeling in experimental models of cardiac hypertrophy and failure

Abstract Cardiac loading induces left ventricular hypertrophy and cardiac remodeling which when prolonged, leads to heart failure, a complex syndrome affecting approximately 1-2% of the adult population of the Western world with a prevalence increasing with age. Pathological remodeling involves functional and structural changes that are associated with fetal gene expression, sarcomeric re-organization, hypertrophy of cardiomyocytes, fibrosis, inflammation, oxidative stress and impairment of metabolism. The aim of this study was to investigate the role of three novel factors during the cardiac remodeling process with different experimental models of cardiac overload. Phosphatase and actin regulator 1 (Phacr1) expression was rapidly downregulated due to myocardial infarction (MI). Adenovirus-mediated Phactr1 overexpression changed the skeletal α-actin to cardiac α-actin ratio in both healthy and infarcted rat hearts and cultured cardiomyocytes. Phactr1 could regulate the actin isoform switch via the serum response factor (SRF). The expression of transforming growth factor (TGF)- β-stimulated clone 22 (TSC-22) was rapidly induced by multiple hypertrophic stimuli and was also evident post-MI. In addition, TSC-22 could regulate collagen 3a1 expression in the heart. The expression of retinal degeneration 3-like (Rd3l) was downregulated in response to pressure overload and also downregulated post-MI. Rd3l knockout mice expressed increased myocyte hypertrophy and cardiac dysfunction in response to a transverse aortic constriction (TAC) induced pressure overload. This thesis provides novel information about Phactr1, TSC-22 and Rd3l in load-induced cardiac hypertrophy and remodeling. Collectively these studies increase our understanding of the regulatory mechanisms underlying the progression of heart failure.Tiivistelmä Sydämen kuormitus saa aikaan vasemman kammion liikakasvun eli hypertrofian ja sydämen uudelleenmuovautumisen, mikä pitkittyessään johtaa sydämen vajaatoimintaan. Sydämen vajaatoiminta on monimutkainen oireyhtymä, josta länsimaissa kärsii noin 1-2 % aikuisväestöstä, ja esiintyvyys nousee iän myötä. Patologisessa uudelleenmuovautumisessa tapahtuu toiminnallisia ja rakenteellisia muutoksia, joihin liittyy muutoksia geenien ilmentymisessä, sarkomeerin uudelleen järjestäytymistä, sydänlihassolujen koon kasvua, fibroosia, tulehdusta, oksidatiivista stressiä ja aineenvaihdunnan huonontumista. Tämän työn tarkoituksena oli tutkia kolmen uuden tekijän roolia sydämen uudelleenmuovautumisessa erilaisissa kokeellisissa sydämen kuormituksen malleissa. Fosfataasin ja aktiinin säätelijä 1:n (Phactr1) ilmentyminen väheni nopeasti infarktin seurauksena. Adenovirusvälitteinen Phactr1:n ylituotanto muutti luusto- ja sydänlihasaktiinien isomuotojen suhdetta sekä terveessä että infarktisydämessä, samoin viljellyissä sydänlihassoluissa. Phactr1 saattaa säädellä isomuotojen suhdetta seerumiresponsiivisen tekijän (SRF) avulla. Transformoituvan kasvutekijä β1:n stimuloima proteiini 22:n (TSC-22) ilmentyminen nousi nopeasti usean hypertrofisen stimuluksen seurauksena sekä infarktin jälkeen. Lisäksi TSC-22 voisi säädellä kollageeni 3a1:n ilmentymistä sydämessä. Retinan degeneroituvan proteiinin 3 kaltaisen tekijän (Rd3l) ilmentyminen väheni sekä painekuormituksen että infarktin seurauksena. Rd3l-poistogeenisillä hiirillä aortan ahtauman aiheuttama painekuormitus sai aikaan lisääntynyttä sydänlihassolujen hypertrofiaa ja sydämen toimintahäiriöitä. Tämä väitöskirjatutkimus tuo uutta tietoa Phactr1-, TSC-22- ja Rd3l-geeneistä kuormituksen aiheuttamassa sydämen hypertrofiassa ja uudelleenmuovautumisessa. Nämä tulokset auttavat osaltaan ymmärtämään monimutkaisia molekyylitason mekanismeja, jotka johtavat sydämen vaajatoiminnan kehittymiseen