Méthodes numériques pour la simulation d'évènements rares en dynamique moléculaire

In stochastic dynamical systems, such as those encountered in molecular dynamics, rare events naturally appear as events due to some low probability stochastic fluctuations. Examples of rare events in our everyday life includes earthquakes and major floods. In chemistry, protein folding, ligandunbinding from a protein cavity and opening or closing of channels in cell membranes are examples of rare events. Simulation of rare events has been an important field of research in biophysics over the past thirty years.The events of interest in molecular dynamics generally involve transitions between metastable states, which are regions of the phase space where the system tends to stay trapped. These transitions are rare, making the use of a naive, direct Monte Carlo method computationally impracticable. To dealwith this difficulty, sampling methods have been developed to efficiently simulate rare events. Among them are splitting methods, that consists in dividing the rare event of interest into successive nested more likely events.Adaptive Multilevel Splitting (AMS) is a splitting method in which the positions of the intermediate interfaces, used to split reactive trajectories, are adapted on the fly. The surfaces are defined suchthat the probability of transition between them is constant, which minimizes the variance of the rare event probability estimator. AMS is a robust method that requires a small quantity of user defined parameters, and is therefore easy to use.This thesis focuses on the application of the adaptive multilevel splitting method to molecular dynamics. Two kinds of systems are studied. The first one contains simple models that allowed us to improve the way AMS is used. The second one contains more realistic and challenging systems, where AMS isused to get better understanding of the molecular mechanisms. Hence, the contributions of this thesis include both methodological and numerical results.We first validate the AMS method by applying it to the paradigmatic alanine dipeptide conformational change. We then propose a new technique combining AMS and importance sampling to efficiently sample the initial conditions ensemble when using AMS to obtain the transition time. This is validatedon a simple one dimensional problem, and our results show its potential for applications in complex multidimensional systems. A new way to identify reaction mechanisms is also proposed in this thesis.It consists in performing clustering techniques over the reactive trajectories ensemble generated by the AMS method.The implementation of the AMS method for NAMD has been improved during this thesis work. In particular, this manuscript includes a tutorial on how to use AMS on NAMD. The use of the AMS method allowed us to study two complex molecular systems. The first consists in the analysis of the influence of the water model (TIP3P and TIP4P/2005) on the β -cyclodextrin and ligand unbinding process. In the second, we apply the AMS method to sample unbinding trajectories of a ligand from the N-terminal domain of the Hsp90 protein.Dans les systèmes dynamiques aléatoires, tels ceux rencontrés en dynamique moléculaire, les événements rares apparaissent naturellement, comme étant liés à des fluctuations de probabilité faible. En dynamique moléculaire, le repliement des protéines, la dissociation protéine-ligand, et la fermeture ou l’ouverture des canaux ioniques dans les membranes, sont des exemples d’événements rares. La simulation d’événements rares est un domaine de recherche important en biophysique depuis presque trois décennies.En dynamique moléculaire, on est particulièrement intéressé par la simulation de la transition entre les états métastables, qui sont des régions de l’espace des phases dans lesquelles le système reste piégé sur des longues périodes de temps. Ces transitions sont rares, leurs simulations sont donc assez coûteuses et parfois même impossibles. Pour contourner ces difficultés, des méthodes d’échantillonnage ont été développées pour simuler efficacement ces événement rares. Parmi celles-ci les méthodes de splitting consistent à diviser l’événement rare en sous-événements successifs plus probables. Par exemple, la trajectoire réactive est divisée en morceaux qui progressent graduellement de l’état initial vers l’état final.Le Adaptive Multilevel Splitting (AMS) est une méthode de splitting où les positions des interfaces intermédiaires sont obtenues de façon naturelle au cours de l’algorithme. Les surfaces sont définies de telle sorte que les probabilités de transition entre elles soient constantes et ceci minimise la variance de l’estimateur de la probabilité de l’événement rare. AMS est une méthode avec peu de paramètres numériques à choisir par l’utilisateur, tout en garantissant une grande robustesse par rapport au choix de ces paramètres.Cette thèse porte sur l’application de la méthode adaptive multilevel splitting en dynamique moléculaire. Deux types de systèmes ont été étudiés. La première famille est constituée de modèles simples, qui nous ont permis d’améliorer la méthode. La seconde famille est faite de systèmes plus réalistes qui représentent des vrai défis, où AMS est utilisé pour avancer nos connaissances sur les mécanismes moléculaires. Cette thèse contient donc à la fois des contributions de nature méthodologique et numérique.Dans un premier temps, une étude conduite sur le changement conformationnel d’une biomolécule simple a permis de valider l’algorithme. Nous avons ensuite proposé une nouvelle technique utilisant une combinaison d’AMS avec une méthode d’échantillonnage préférentiel de l’ensemble des conditions initiales pour estimer plus efficacement le temps de transition. Celle-ci a été validée sur un problème simple et nos résultats ouvrent des perspectives prometteuses pour des applications à des systèmes plus complexes. Une nouvelle approche pour extraire les mécanismes réactionnels liés aux transitions est aussi proposée dans cette thèse. Elle consiste à appliquer des méthodes de clustering sur les trajectoires réactives générées par AMS. Pendant ce travail de thèse, l’implémentation de la méthode AMS pour NAMD a été améliorée. En particulier, ce manuscrit présente un tutoriel lié à cette implémentation. Nous avons aussi mené des études sur deux systèmes moléculaires complexes avec la méthode AMS. Le premier analyse l’influence du modèle d’eau (TIP3P et TIP4P/2005) sur le processus de dissociation ligand– β -cyclodextrine. Pour le second, la méthode AMS a été utilisée pour échantillonner des trajectoires de dissociation d’un ligand du domaine N-terminal de la protéine Hsp9