Cancer Treatment-Induced Cardiotoxicity in Early Breast Cancer : Changes in biomarkers and echocardiography

Rintasyöpään, naisten yleisimpään syöpään, sairastuneiden ennuste on nykyään erinomainen. Ennusteen paranemiseen on vaikuttanut rintasyövän varhaisempi toteaminen ja liitännäishoitojen käyttö. Liitännäishoitoina käytettyihin sytostaattihoitoihin, human epidermal growth factor 2 (HER2)-reseptoriin kohdennettuihin hoitoihin, sädehoitoon sekä hormonaalisiin hoitoihin kaikkiin liittyy kuitenkin sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia, jotka ilmaantuvat tyypillisesti vuosia tai jopa vuosikymmeniä hoitojen päättymisestä. Liitännäishoidot lisäävät pitkällä aikavälillä sydänsairastuvuutta ja -kuolleisuutta. Sydänhaittojen varhainen tunnistaminen on tärkeää, koska varhain tunnistettuna muutokset saattavat palautua sydänhaitan aiheuttaneen hoidon keskeyttämisellä ja oikeanlaisella kardiologisella hoidolla. Kansainvälisissä seurantasuosituksissa ensisijaisena seurantamenetelmänä ovat kuvantamistutkimukset, erityisesti sydämen ultraäänitutkimus. Verinäytteistä mitattavia sydänmerkkiaineita suositellaan täydentävänä tutkimusmenetelmänä. Tutkimuksemme tavoitteena oli selvittää rintasyövän liitännäishoitojen aiheuttamien sydämen ultraäänilöydösten ja sydänmerkkiainepitoisuuksien yhteyksiä, jolloin voisi olla mahdollista tunnistaa sydänhaitoille alttiimmat potilaat verinäytteiden avulla tarkempaa yksilöllistä sydänseurantaa varten. Tutkimukseen osallistui 116 rintasyöpään tai sen esiasteeseen sairastunutta naista. Sytostaattihoitoa, sädehoitoa ja hormonaalista hoitoa sai 30 potilasta ja sädehoitoa ± hormonaalista hoitoa sai 86 potilasta. Sydämen ultraäänitutkimus ja verinäytteiden otto merkkiainemääritystä varten suoritettiin ennen hoitojen aloitusta ja hoidon päättyessä sekä kolmen vuoden kuluttua hoidon päättymisestä. Sytostaattihoidon aikana totesimme homoarginiinin pitoisuuden pienenevän ja sydämen rakenteellisten ja toiminnallisten muutosten ilmenevän. Aiemmissa tutkimuksissa homoarginiinin alhaiset pitoisuudet olivat yhteydessä sydänsairastuvuuden ja -kuolleisuuden lisääntymiseen. Rintasyövän liitännäishormonihoidossa käytettyä tamoksifeeniä saavilla potilailla homoarginiinin pitoisuudet sen sijaan kohosivat sekä sytostaattihoidetuilla että sädehoidon saaneilla. Tämä saattaa selittyä tamoksifeenin käyttöön liitetyllä sydäntä suojaavalla vaikutuksella. Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) and platelet-derived growth factor (PDGF) ovat sytokiinejä, joiden ajatellaan olevan osatekijöitä sädehoidon synnyttämässä fibroottisessa prosessissa. Totesimme näiden sytokiinien pitoisuuksien laskevan sädehoidon aikana. Pitoisuuksien muutoksiin liittyi sädehoidon päättyessä sydämen oikean kammion toiminnan huononemista ja rakenteellisia muutoksia. Lisäksi TGF-β1-pitoisuus aleni kolmen vuoden seurannan aikana entisestään ja oli yhteydessä sydämen vasemman kammion toiminnan huononemiseen. Ennen hoitoja mitatut korkeat TGF-β1-pitoisuuden ennustivat sädehoidon aikaista oikean kammion ja kolmen vuoden aikana tapahtuvaa vasemman kammion toiminnan heikkenemistä. ST2 merkkiaineen kohonneisiin pitoisuuksiin liittyy suurempi vaara sairastua ja kuolla sydänsairauksiin. Totesimme kolmen vuoden seurannan aikana ST2 pitoisuuksien nousevan ja samanaikaisesti vasemman kammion toiminnan heikkenevän. Aromataasiestäjiä hormonaalisena hoitona käyttävillä potilailla vasemman kammion toiminta alkoi heikentyä jo sädehoidon aikana ja heikkeneminen jatkui kolmen vuoden seurannan aikana. Tutkimustemme perusteella totesimme usean sydänmerkkiaineen pitoisuuden muuttuvan rintasyövän liitännäishoitojen vaikutuksesta ja näihin muutoksiin liittyi sydämen ultraäänellä havaittuja sydämen rakenteen ja toiminnan muutoksia. Yhtään tutkimistamme merkkiainesta ei ole aiemmin tutkittu samankaltaisilla rintasyövän liitännäishoitoa saaneilla potilailla, samalla sydänperäisiä haittavaikutuksia seuraten. Tulokset tukevat ajatusta, että sydänmerkkiaineiden mittaaminen helposti saatavilla olevista verinäytteistä saattaa olla hyödyllistä suuremmassa sydänsairastuvuusriskissä olevien ja tarkempaa kuvantamisseurantaa vaativien potilaiden löytämiseksi rintasyöpähoitoja saaneiden potilaiden joukosta.The prognosis of breast cancer, the most common cancer in women, is excellent due to early diagnosis and improvements in adjuvant treatments. However, the cardiotoxicity associated with adjuvant chemotherapy, human epidermal growth factor 2 (HER2)-directed therapy, radiotherapy and endocrine therapy is of concern. All forms of adjuvant treatments for breast cancer are associated with increased cardiovascular morbidity and mortality that usually manifest years or even decades later. The early detection of cardiotoxicity is needed to identify cardiac changes at an early stage when they may still be reversible. Follow-up mainly relies on imaging, especially on somewhat resource-consuming echocardiography, but can be supplemented with biomarker measurements from blood samples. Our aim was to find associations between the echocardiographic changes caused by adjuvant breast cancer treatments and biomarkers to help determine which patients need closer cardiac follow-up. Altogether, 116 women with breast cancer or ductal carcinoma in situ were included in the study. Thirty patients were treated with chemotherapy, radiotherapy and endocrine therapy, while 86 patients were treated with radiotherapy ± endocrine therapy. Echocardiography was performed and serum samples were collected before chemotherapy, before radiotherapy, immediately after radiotherapy and at the three-year follow-up. In patients who were treated with chemotherapy, we observed a decrease of the biomarker homoarginine, low levels of which have been associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. In addition, structural and functional changes in echocardiography were observed. However, tamoxifen, an antiestrogen used to lower the risk of breast cancer recurrence, was associated with increased homoarginine levels in both chemotherapy-receiving and chemo-naïve patients, indicating a possible cardioprotective effect of tamoxifen. Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) and platelet-derived growth factor (PDGF) are cytokines that are involved in the fibrotic process caused by radiotherapy. We found that the levels of these cytokines decreased during radiotherapy in chemo-naïve patients and this change was associated with structural and right ventricular function changes. Furthermore, TGF-β1 continued to decrease during the three-year follow-up, which was associated with a worsening of left ventricular function. The elevated baseline levels of TGF-β1 predicted a worsening of right ventricular function during radiotherapy and a decline in left ventricular function at the three-year follow-up. Additionally, we studied the behavior of ST2, a soluble receptor of interleukin- 33, which has been associated with increased cardiac mortality and morbidity. The increase in the ST2 levels during the three-year follow-up was associated with a worsening of left ventricular function. The patients who used aromatase inhibitors, another form of endocrine therapy, were more likely to have a worsening of left ventricular function, as measured by global longitudinal strain. This deterioration was already seen during radiotherapy in these patients and continued during the three-year follow-up. In conclusion, we found changes in several cardiac biomarkers and associations with worsening echocardiographic function and structural changes in the myocardium. None of the biomarkers we examined have been studied before in a similar population of breast cancer patients with regard to cardiotoxicity with a focus on radiotherapy-induced changes. The results support the idea that biomarker measurements from blood samples may be an easily available method in the future to distinguish which of the numerous breast cancer survivors are at increased risk for cardiotoxicity and need closer cardiac follow-up by imaging