Falen van tweede venster preconditionering van het hart in muizenmodellen van type II diabetes en het metabool syndroom: Op zoek naar onderliggende mechanismen

Patiënten met type II diabetes en/of het metabool syndroom (MS) hebben een verhoogd cardiovasculair risico en vertonen frequent ischemische complicaties. Door de toenemende prevalentie van type II diabetes en het MS in de westerse samenleving is er nood aan geschikte protectieve strategieën om het aantal incidenten en/of de ernst van ischemische schade te reduceren. Tot hier toe heeft preconditionering als cardioprotectieve strategie zijn verwachtingen niet kunnen inlossen bij patiënten met type II diabetes en/of het MS. Het effect van eerste venster preconditionering bij patiënten met type II diabetes is kleiner dan bij niet-diabete patiënten. Preliminaire resultaten in ons labo toonden aan dat eerste venster preconditionering minder effectief is in muizenmodellen van het MS. Verder toonden in vivo preliminaire experimenten aan dat ook tweede venster preconditionering mogelijks minder effectief was in muizenmodellen van het MS. De voornaamste doelstelling in deze studie was dan ook het bestuderen van enkele onderliggende pathofysiologische mechanismen achter het niet induceerbaar zijn van tweede venster preconditionering in muizenmodellen van type II diabetes en het MS.Eerst hebben we aangetoond dat hypoxische tweede venster preconditionering (HPC) het hart van muizenmodellen met type II diabetes en het MS niet kon beschermen tegen IR schade. Een gewijzigde calcium huishouding en substraat verbruik in deze muizen lagen waarschijnlijk niet aan de basis van deze cardioprotectieve deficiëntie.In het tweede deel van deze studie toonden we aan dat HPC het myocard van muizen met het MS waarschijnlijk niet kan beschermen tegen IR schade daar het de mPTP opening niet kon inhiberen. In dit verband konden we tevens aantonen dat deze muizen gevoeliger zijn aan calcium geïnduceerde mPTP opening.In het derde deel van deze studie werd aangetoond dat onder basale omstandigheden de expressie en de activiteit van de verschillende enzyme complexen van de oxidatieve fosforylatie gelijk waren in harten van WT en MS muizen. HPC verhoogde de expressie van complex V of de ATPase in de mitochondriën van WT maar niet in MS muizen. In tegenstelling tot bij WT muizen was er geen verhoogde extramitochondriale ROS productie capaciteit, en geen mitochondriale membraan depolarisatie aanwezig na HPC bij MS muizen. Gecontroleerde ROS productie fungeert als mediator in het preconditioneringsproces en lichte mitochondriale depolarizatie is cardioprotectief. In het laatste deel van deze studie toonden we met behulp van een differentiële genexpressie studie aan dat HPC een verhoogde expressie van antioxidatieve genen veroorzaakte. Een verhoogde expressie van deze antioxidatieve genen kan een adaptieve respons zijn van het myocard om zichzelf te beschermen tegen IR schade door het afwenden van een oxidatieve aanval. De geobserveerde verhoogde genexpressie van de snelheidsbepalende componenten van de elektronen transfer keten na HPC in WT muizen kan cardioprotectief werken door modulatie van de respiratoire functie en capaciteit. Verder kan een gewijzigde genexpressie van enkele mitochondriale transport proteïnen ten gevolge van de hypoxische stimulus mogelijks de gevoeligheid voor mPTP opening reduceren. We kunnen besluiten dat het myocardiale fenotype in de muizen modellen van type II diabetes en het MS gelijkaardig is aan het adaptieve fenotype waargenomen in WT muizen na HPC. De resultaten van de huidige studie impliceren dat de endogene cardioprotectieve mechanismen in deze muizen al maximaal geactiveerd zijn en bijgevolg HPC geen verder protectie kan bieden aan het diabete myocard.status: publishe