Estudio de la interacción entre los grupos fosfato del ácido desoxirribonucleico y fármacos modelo que poseen grupos básicos

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017El trabajo desarrollado en esta tesis doctoral aborda la caracterización in vitro de la interacción iónica entre los grupos fosfato del Ácido Desoxirribonucleico (ADN), tomado como modelo de ácido nucleico (AN), con las especies protonadas de un grupo seleccionado de fármacos (F) con grupos básicos, a través de la determinación de constantes de afinidad, la reversibilidad de la interacción y el efecto sobre la estructura secundaria de la macromolécula. Comprendió la caracterización en dispersión acuosa de la sal sódica del ADN de esperma de salmón (comercial (ADN-Na) y de referencia (ADN-NaR)), la forma ácida (HADN) y de los complejos ADN-F con Atenolol (At), lidocaína (Li), timolol (Ti), bencidamina (Be) y propranolol (Pr). F con diferentes propiedades básicas, lipofílicas-hidrofílicas y solubilidad. El estudio de las constantes de afinidad (Kpi), a través de la determinación de especies en el equilibrio demostró que, una alta proporción de F se encuentra acomplejado con el ADN por condensación iónica [R-FH+], exhibiendo Kpi del orden de 106. A su vez, el acomplejamiento produce una progresiva disminución del potencial electrocinético negativo con el aumento en la proporción del F acomplejante, lo que es consistente con la formación de los [R-FH+]. Los F fueron liberados lentamente desde los sistemas ADN-F en celdas bicompartimentales, mediante una cinética difusional análoga a la informada con otros polielectrolitos (PE) ácidos, demostrando que los complejos se comportan como reservorios de los F, de manera consistente con el alto grado de condensación iónica. Utilizando dicroísmo circular se observó un comportamiento diferenciado del efecto de la interacción sobre la estructura secundaria del ADN. Esta no se modificó por el acomplejamiento con At, Li y Ti, pero fue significativamente alterada por F más lipofílicos como Be y Pr, revelando modificaciones en la estructura secundaria del ADN de carácter reversible, excepto con el Pr. La caracterización in vitro de las interacciones ADN-F desarrollada en esta tesis, proporciona una base físico-química con proyecciones en varios campos de interés farmacoterapéutico, tales como la identificación in vivo del efecto de las interacciones descriptas sobre la funcionalidad de los AN, la utilización de ADN como portador de F y la transfección intracelular de ANAlarcón Ramírez, Liliana Paola. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.Manzo, Rubén Hilario. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina.Panzetta de Dutari, Graciela. María Del Valle Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.Longhi, Marcela Raquel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina.Pino, Gustavo Ariel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Fisicoquímica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Fisicoquímica de Córdoba; Argentina.Cukierman, Ana Lea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Tecnología de alimentos y Procesos Químicos; Argentina