Modulación de la inmunidad adaptativa por células dendríticas estimuladas con hormonas tiroideas : interacción con glucocorticoides

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2014Numerosos estudios demuestran que los sistemas neuroendócrino e inmune están en constante comunicación para mantener la homeostasis del organismo y orquestar respuestas coordinadas frente a los distintos desequilibrios y patologías. A pesar de los importantes avances en la comprensión de la interacción entre las distintas hormonas y el sistema inmune, el papel de las hormonas tiroideas (HTs) en el inicio de la inmunidad adaptativa era incierto hasta hace algunos años. En este sentido, el laboratorio en el que se desarrolló esta Tesis Doctoral proporcionó la primera evidencia de la expresión de receptores de HTs (TR), principalmente la isoforma β1, en las principales células presentadoras de antígeno, células dendríticas (DCs) derivadas de médula ósea de ratón. Se demostró que niveles fisiológicos de triiodotironina (T3) inducen la maduración de DCs y la secreción de IL-12. Además, DCs estimuladas con T3 incrementaron la capacidad aloestimulatoria de linfocitos T direccionando la respuesta hacia un perfil T helper 1 mediante la activación de una vía de señalización dependiente de Akt y NF-κB e independiente de PI3K. Por otra parte, el laboratorio en donde se desarrolló esta Tesis Doctoral también demostró la característica del mecanismo de acción de las HTs de interaccionar con otras hormonas en la expresión final de determinadas acciones metabólicas específicas de T3, entre otras con los glucocorticoides (GCs) a nivel hepático. Si bien el tejido hepático es un importante blanco del efecto metabólico de los GCs, éstos son ampliamente utilizados en clínica médica para suprimir diversos estados inflamatorios. Por consiguiente, este trabajo de Tesis Doctoral involucró el estudio de la interrelación entre el sistema endócrino y el sistema inmune. En lo particular, este trabajo se dividió en 2 partes: 1- el estudio de las modificaciones en el mecanismo de acción de las HTs sobre las DCs, inducidas por un GC de síntesis: dexametasona (Dex) y 2- la profundización del estudio del efecto de las HTs a nivel de las DCs. 1- Los resultados obtenidos en la primera parte del trabajo de Tesis Doctoral indicaron que Dex inhibió la maduración, producción de IL-12 y capacidad aloestimulatoria de DCs estimuladas con T3, de manera dependiente del receptor de GCs. Además, los datos revelaron un efecto inhibitorio de los GCs en la maduración y capacidad inmunoestimulatoria de DCs inducidas por T3, a través de mecanismos que implican, al menos en parte, vías de señalización dependientes de NF-κB, Akt y TRβ1. En conclusión, los resultados aquí presentados refuerzan la dinámica interrelación existente entre los GCs y las HTs, sus mecanismos de acción y su regulación tejido-específica, destacando un nuevo mecanismo molecular involucrado en la actividad antiinflamatoria e inmunosupresora de los GCs. 2- Los resultados obtenidos en la segunda parte del trabajo de Tesis Doctoral demuestran que T3 tiene la capacidad de direccionar la respuesta inmune hacia un perfil pro-inflamatorio, ya que aumentó significativamente la producción de las citoquinas TNF-α, IL-6 e IL-23 en las DCs, estimulando la producción de IL-17 en esplenocitos y disminuyendo la población de células T regulatorias. Además, T3 fue capaz de reducir la apoptosis de DCs y aumentar su migración hacia los ganglios linfáticos. En adición, T3 aumentó la capacidad de las DCs para inducir una respuesta inmune citotóxica antígeno-específica in vivo y presentación cruzada in vitro. En consecuencia, se desarrolló una vacunación antitumoral basada en DCs estimuladas con T3 en el modelo tumoral B16-OVA, la cual redujo la incidencia de establecimiento tumoral y el crecimiento del mismo en los ratones afectados, prolongando su sobrevida. Estos efectos estuvieron mediados, al menos en parte, por las células T CD8+ secretoras de IFN-γ. Los hallazgos obtenidos tienen profundas implicancias en la inmunoterapia del cáncer, ya que sugieren fuertemente propiedades adyuvantes de T3 para su utilización en la vacunación antitumoral basada en DCs, que merece evaluación en otros modelos animales y posteriormente en la clínica humana. En conjunto, los resultados de este trabajo de tesis profundizan el conocimiento del efecto de las HTs en el sistema inmune y sientan bases moleculares que permiten tanto la elucidación de disfunciones inmunes en la frecuente patología tiroidea, como así también la manipulación de DCs generadoras de perfiles de células T inmunogénicas y/o tolerogénicas en diferentes estados clínicos.Alamino, Vanina Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.Pellizas, Claudia Gabriela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.Scimonelli, Teresa Nieves. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.Cervi, Laura Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.Irazoqui, Fernando José. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina.Juvenal, Guillermo J.. Comisión Nacional de Energía Atómica. División Bioquímica Nuclear; Argentina